環(huán)境激素及其危害

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1、環(huán)境激素及其危害 環(huán)境激素及其危害 湯波云 （華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 2000 級(jí)生物技術(shù)2 班） 摘要：環(huán)境激素為環(huán)境中的激素類似物，通過與激素受體結(jié)合，干擾正常的生理代謝、內(nèi)分泌、生殖機(jī)能，引起種種負(fù)面生物學(xué)效應(yīng)。 介紹了目前發(fā)現(xiàn)的一些主要的環(huán)境激素種類如DDT,多氯聯(lián)苯（PCBs）,二惡英等等，探討其可能的作用機(jī)制和特點(diǎn)，揭示其危害的嚴(yán) 重性。 關(guān)鍵詞：環(huán)境激素 激素受體 DDT PCBs 體內(nèi)荷爾蒙在分泌后，與細(xì)胞中的受體結(jié)合，進(jìn)而深入細(xì)胞核，誘發(fā)遺傳基因發(fā)生各種各樣的變化，維持生物正常的新陳代謝。而環(huán)境 激素進(jìn)人體內(nèi)與受體結(jié)合后，就會(huì)在體內(nèi)發(fā)出錯(cuò)誤信息，從而破壞生物體的正

2、常代謝、內(nèi)分泌和生殖機(jī)能。環(huán)境激素已成為繼臭氧層、 地球氣候變暖之后的第三大環(huán)境問題： 男嬰出生率下降。自 70 年代以來，加拿大男嬰的出生率下降了 0.22％，美國下降了 0.1％。美國科學(xué)家說，這可能是殺蟲劑等污染 物干擾了人類生殖激素的結(jié)果。 男性精子數(shù)目銳減，男性不育癥患者增加。從1986年到1995年，印度男子精子數(shù)目平均下降了43％。而1995年之前的20年間， 印度國內(nèi)生產(chǎn)總值增加了 2.5 倍，環(huán)境污染卻增加了 4倍。據(jù)統(tǒng)計(jì)，俄羅斯目前有400萬男子患有不育癥。 動(dòng)物雌性化現(xiàn)象嚴(yán)重。英國的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告說，生活在工廠排污河流的石斑魚發(fā)生了嚴(yán)重的雌化現(xiàn)象。在諾?？丝さ陌瑺柡佑^

3、測(cè)點(diǎn)， 接受調(diào)查的雄性石斑魚 60％出現(xiàn)了雌性化的特征，不少石斑魚的生殖器開始具有排卵功能，并出現(xiàn)了兩性魚。研究人員認(rèn)為，排入河水 中的天然或人工合成的雌性激素是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因。 另外，專家在日本沿海北起北海道、南到鹿兒島的22個(gè)縣的93個(gè)點(diǎn)對(duì)荔枝螺進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)87個(gè)點(diǎn)的荔枝螺的生殖系統(tǒng)出現(xiàn)異 常，研究人員在它們體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了有機(jī)錫。 目前已報(bào)道的環(huán)境激素對(duì)動(dòng)物（包括人類）的生殖影響主要集中在：生育力下降、孵化能力降低、后代生存能力減弱、影響激素分泌和 激素活性以及造成生殖解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的改變（ 如隱睪癥、尿道下裂、子宮內(nèi)膜異位、陰陽人、發(fā)育不全等）。但這并不表示環(huán)境激素的危 害僅限于此，鑒

4、于它們深遠(yuǎn)的負(fù)面效應(yīng)，類激素環(huán)境污染物的研究已經(jīng)受到各國尤其是歐美以及日本等工業(yè)發(fā)達(dá)國家相當(dāng)高度的重視。 隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，環(huán)境問題日趨嚴(yán)重，各種疾病甚至癌癥的發(fā)病率大大提高。據(jù)報(bào)道自1981~1996 年16年間，對(duì)全國39個(gè)市縣的 萬名健康男性的精液量、精子數(shù)目、精子活動(dòng)能力的統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，分別下降了10.3%， 18.6% 和10.4%，其中工業(yè)化程度越高的地區(qū) 下降越明顯。我國科學(xué)家在國內(nèi)首次提出環(huán)境雌性化的問題后，相關(guān)工作逐漸受到有關(guān)方面的重視，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)于 1997年 開始設(shè)立了有關(guān)方面的基金項(xiàng)目，環(huán)境激素以及相關(guān)的環(huán)境和生殖問題的研究正在形成熱點(diǎn)。 一、環(huán)境激素的

5、定義及其種類 環(huán)境激素又稱內(nèi)分泌干擾劑（endocrine disrupters）、內(nèi)分泌活性化合物（endocrine active compounds）或內(nèi)分泌干擾化合物（endocrine disrupting chemicals, EDCs ）等，是指一些可影響負(fù)責(zé)機(jī)體自穩(wěn)、生殖、發(fā)育和行為的天然激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、作用或消 除的外源性物質(zhì)。 可疑環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)有如下一些種類： 1. 農(nóng)藥 ⑴除草劑：甲草胺、殺草強(qiáng)、莠去津、草克凈、除草醚、氟樂靈、2,4-D、2,4,5-T、杜邦326、草達(dá)滅、甲氟吡啶氧酚丙酸丁酯。 ⑵ 殺真菌劑：苯菌靈、多菌靈、六氯苯、烯菌酮

6、、代錳鋅、代森錳鋅、硫脲乙烯、嘧啶甲醇族、亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅、二甲基二 硫代氨基甲酸鋅。 ⑶殺蟲劑：林丹（*666）、氯丹、硫丹、三嗪、甲萘威、開樂散、狄氏劑、異狄氏劑、DDT及代謝產(chǎn)物、七氯和H-環(huán)氧化物、滅多 蟲、甲氧氯、滅蟻靈、對(duì)硫磷、氧氯丹、毒殺酚、合成除蟲菊酯。 ⑷ 殺線蟲劑： 滴滅威、呋喃丹、二溴氯丙烷 （DBCP）。 2. 工業(yè)化合物 ⑴ 重金屬： 鉛、鎘、汞。 ⑵樹脂原料：烷基酚、壬基酚、辛基酚、苯乙烯、雙酚-A、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二丁酯、雙（2-乙基己基）己二酸鹽、雙（2-乙基己 基）鄰苯二甲酸鹽。 ⑶ 藥物： 他莫昔芬、己烯雌酚、溴萘酚、壬苯醇醚-9-壬

7、基酚。 ⑷ 絕緣油： 多氯聯(lián)苯、阿羅可羅-1254、派蘭諾油。 ⑸ 界面活性劑： 壬基酚、 tergitolNP40 、 Tergitol。 ⑹其他：二惡英［主要指2,3,7,8-四氯二苯對(duì)二惡英（TCCD）］、五氯酚、三丁基錫、四氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯、鄰苯二甲酸鹽、噴達(dá)曼薩 林、二己基鄰苯二甲酸鹽、3-t-丁基-4-羥基甲醚、羥氟硝丁酰胺等。 3. 植物雌激素： 擬雌內(nèi)酯、芒柄花黃素等。 二、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)的特點(diǎn) 1 物理特點(diǎn)： 具有親脂性、不易降解、易揮發(fā)、殘留期長(zhǎng)，可通過生物富集和食物鏈的放大作用引起體內(nèi)富集。且作為化工產(chǎn)品產(chǎn)量巨大，應(yīng)用范圍 廣。 2 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 環(huán)境內(nèi)分

8、泌干擾物質(zhì)雖具有激素功能，但和生物體內(nèi)天然雌素酮或其他類固醇激素在結(jié)構(gòu)上有天壤之別，且這些物質(zhì)間，結(jié)構(gòu)也差別巨 大。如雄激素中的睪丸酮和雌激素中的雌素酮，雖生理功能完全不同，但二者結(jié)構(gòu)卻幾乎一樣，都是四環(huán)結(jié)構(gòu)。而 DDT，DES 是兩環(huán)結(jié) 構(gòu)，烷基酚是單環(huán)結(jié)構(gòu)，這也就增加了解釋這個(gè)問題的難度，迄今尚無假說可合理、可信地解釋這些不同結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)為何能同激素 受體結(jié)合。 3 作用特點(diǎn)： ⑴ 特異敏感期 盡管環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)與天然激素相比，效應(yīng)強(qiáng)度較低，但由于正在發(fā)育的機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)尚缺乏反饋保護(hù)機(jī)制，或 因?yàn)橛左w的激素受體分辨能力不如成體的那樣高，孕期、幼年動(dòng)物及人體對(duì)激素水平遠(yuǎn)較成體敏感

9、，激素水平的微量改變既可影響動(dòng)物 終生。 ⑵ 傳代影響 由于親代的暴露，可通過不同方式導(dǎo)致子代胚胎早期、胎兒、新生兒（動(dòng)物）產(chǎn)生不可逆的損害。 ⑶ 影響往往是遲緩型的 即使暴露發(fā)生在胚胎前期、胎兒或新生兒期，但直到后代成熟，甚至到中老年期才能表現(xiàn)出明顯的損害。由于 影響的遲發(fā)性，而不易引起人們的注意。 三、作用機(jī)理 目前就雌激素作用機(jī)制比較公認(rèn)的是受體介導(dǎo)理論，雌激素作為一種配體（ligand），和雌激素受體（ER-a）上的配體結(jié)合區(qū)（LBD）結(jié)合 形成激素-受體復(fù)合物，導(dǎo)致原結(jié)合于受體上的熱休克蛋白-90 （hsp90）從受體上解離下來；結(jié)合了配體的雌激素受體發(fā)生構(gòu)象改變并同 型二聚

10、體化（homodimerize），這種同型二聚體復(fù)合物通過受體中的DNA結(jié)合區(qū)（DBD）識(shí)別并結(jié)合到DNA上雌激素效應(yīng)元件（EREs, 為位于5'端雌激素誘導(dǎo)基因調(diào)節(jié)區(qū)域的特異DNA序列）。當(dāng)這種結(jié)合發(fā)生時(shí)，同型二聚體復(fù)合物將使轉(zhuǎn)錄子聚集到靶基因啟動(dòng)子上并促 發(fā)基因轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)，繼而mRNA翻譯成蛋白質(zhì)并表現(xiàn)出各種生理效應(yīng)。最近又發(fā)現(xiàn)雌激素分子還可以和另一雌激素受體亞型（ER-P）結(jié) 合，并通過DNA上的API反應(yīng)元件以和ER-a相反的介導(dǎo)模式影響ER介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄活性。 環(huán)境激素如何作用于生物體而產(chǎn)生生理效應(yīng)，是否和內(nèi)源雌激素一樣通過雌激素受體介導(dǎo)模式以及是否還存在其他的模式，一直是這一 領(lǐng)

11、域基礎(chǔ)研究的前沿工作。目前就環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)對(duì)機(jī)體的可能的作用機(jī)制有以下幾種推測(cè)： 1. 與激素受體結(jié)合而發(fā)揮直接作用 某些環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)或其基團(tuán)與激素有著類似的化學(xué)構(gòu)象，可與激素受體直接結(jié)合。其中部分如己烯雌酚（DES），O,P'-DDT等，與 雌激素受體結(jié)合后可發(fā)揮擬激素作用，增大原有激素的生物學(xué)效應(yīng)；而某些物質(zhì)如P,P,-DDE可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雄激素受體，但二者結(jié)合后， 無生理活性。由于該類物質(zhì)占據(jù)了正常激素的結(jié)合位點(diǎn)，使之無法于受體結(jié)合而減低了正常激素的效應(yīng)。 2. 與激素以外的生物大分子結(jié)合而發(fā)揮間接作用 某些內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)，如三丁基錫可通過抑制芳烴化酶而減少雌激素的合

12、成；二惡英、多氯聯(lián)苯（PCBs）等，進(jìn)入體內(nèi)可與芳烴受體 （AhR）結(jié)合，又到細(xì)胞色素P450酶系C（YP1A1/1A2）加快體內(nèi)雌激素的降解；多氯聯(lián)苯及二惡英類物質(zhì)還可結(jié)合于甲狀腺結(jié)合蛋白， 降低體內(nèi) T4 的水平。 3. 影響神經(jīng)、免疫等機(jī)體其他系統(tǒng)而發(fā)揮內(nèi)分泌干擾作用 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌之間有著復(fù)雜的相互關(guān)系。某些具有較強(qiáng)神經(jīng)或免疫毒性的化學(xué)物質(zhì)，可通過影響胚胎或生長(zhǎng)發(fā)育期的神經(jīng)或免疫 系統(tǒng)，而間接影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育；同樣，內(nèi)分泌功能的異常也必然會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及免疫系統(tǒng)的正常功能。 總之，環(huán)境激素十一類復(fù)雜的物質(zhì)，不管它們化學(xué)結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性激素的結(jié)構(gòu)相似與否， 都可通過雌激素受

13、體或其他細(xì)胞核受體以及直接 通過胞內(nèi)其他信號(hào)傳遞系統(tǒng)（如離子通道、Ca2+濃度以及鈣調(diào)蛋白、微管的裝配和解聚等）的一系列介導(dǎo)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。有關(guān)方面的 研究是深入了解環(huán)境激素的作用機(jī)制的基礎(chǔ)。 四、總結(jié)和展望 ''環(huán)境激素"一詞是1996年由美國《波士頓環(huán)境》報(bào)記者安?達(dá)瑪諾斯基所著的《被奪去的未來》一書中首先提出來的。但是，它的產(chǎn)生 卻始于20世紀(jì)30年代，當(dāng)時(shí)人們采用人工合成的方法生產(chǎn)雌性激素（DES），用作藥品。這種合成雌性激素在誕生的同時(shí)就被指出有 導(dǎo)致惡性腫瘤的危險(xiǎn)。近70年來，大量環(huán)境激素在制藥、塑料制品添加劑生產(chǎn)、除草劑的使用和垃圾處理等過程中不斷釋放，目前在美 國化學(xué)文摘中

14、登記的化學(xué)物質(zhì)已超過2000萬，進(jìn)入環(huán)境的就有數(shù)萬種。此外每年全球市場(chǎng)還要增加1500~2000種新的化學(xué)物質(zhì)。這些 化學(xué)物質(zhì)都可能對(duì)環(huán)境以及人類健康構(gòu)成極大的危害。在環(huán)境污染物中有許多物質(zhì)具有激素活性，世界范圍內(nèi)對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)目前尚 無準(zhǔn)確定論，大約有 50~70 種。隨著新的研究結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，將不斷出現(xiàn)候補(bǔ)物質(zhì)種類。 環(huán)境激素不易分解，可在食物鏈中循環(huán)，又可隨風(fēng)飄散，因此，不管其原生地在哪里，都會(huì)形成區(qū)域性或全球性的威脅。關(guān)注環(huán)境激素 問題，找到解決問題的根源是當(dāng)務(wù)之急 目前在對(duì)季度作用機(jī)制尚不清楚的情況下對(duì)環(huán)境激素生物活性的研究還處于探索性研究階段，我們僅僅根據(jù)有限的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來推測(cè)哪

15、些 環(huán)境污染物可能具有激素活性，而且尚無足夠的在人體中負(fù)面效應(yīng)的證據(jù)。所以激素以及類激素環(huán)境污染物作用機(jī)制的深入研究，對(duì)了 解和確定一種環(huán)境污染物的激素性質(zhì)十分必要。 隨著分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的滲透、人類基因組計(jì)劃中人類基因圖譜的繪制完善，生物芯片中毒理芯片的研究很快將成為獨(dú)立學(xué)研究的前 沿。在中國經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的今天，環(huán)境污染日趨嚴(yán)重。我們應(yīng)該根據(jù)國情，在進(jìn)行有關(guān)方面基礎(chǔ)性研究的同時(shí)，建立科學(xué)準(zhǔn)確的環(huán)境污 染物激素活性篩選方法，而充分利用人類基因組計(jì)劃研究結(jié)果進(jìn)行毒理芯片的研究將是最理想的切入點(diǎn)；對(duì)環(huán)境激素污染的環(huán)境治理， 如生物修復(fù)的研究同樣是相關(guān)方面首選的研究方向。 參考文獻(xiàn) 1. 杜克久、徐曉白 環(huán)境雌激素研究進(jìn)展 科學(xué)通報(bào) 2000， 45（21）：2241~2251。 2. 李杰、司紀(jì)亮 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)簡(jiǎn)介 環(huán)境與健康雜志 2002， 19（1）：83~84。 3. 樓麗廣、胥彬甾體激素作用的分子機(jī)制[M],見：金正均、王永銘和蘇定馮主編：藥理學(xué)進(jìn)展，北京：人民衛(wèi)生出版社，1997, 114~127。 4. EEDs Research Workgroup, Tsinghua University 環(huán)境荷爾蒙簡(jiǎn)介