腫瘤形成機制與生物學特征

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1、腫瘤特征綜述解讀,Hallmarks of cancer：the next generation,人類腫瘤包含了6個在多步驟發(fā)展過程中獲得的生物學功能。這些標志物組成了一個從理論上說明復雜新生物疾病的基本原理。它們包括: 1維持增殖信號 2逃避生存抑制信號 3抑制細胞死亡程序 4持續(xù)DNA復制 5 誘導血管生成 6激活侵襲和轉移,腫瘤的六大特性,癌細胞最值得爭論的基本特征之一是它們持續(xù)慢性增殖的能力。 正常組織-小心地控制著生長啟動信號的產(chǎn)生和釋放 。 癌細胞-上調這些信號而獲得持續(xù)增殖的能力。 這些啟動信號大多數(shù)是由結合在細胞表面受體上的生長因子來傳輸?shù)模?典型特征是包含了細胞內酪氨酸激酶區(qū)

2、域。,增殖信號的維持,正常組織中開啟的增殖信號源頭難以精確地鑒定和定位。 對于這個機制的部份理解是與以下事實并存的 1、是通過一個短暫的而且是空間調節(jié)的方式從一個細胞向它的周圍細胞傳遞；這種旁分泌信號在實驗中難以評價。 2、另外生長因子的生物利用度的調節(jié)通過以下方式進行：隔離細胞周圍空間和細胞基質，活化蛋白酶、硫酸酯酶以及其它對這些酶類的釋放和活化有關的網(wǎng)絡。 3、這是一個高度特異性和局限性的方式。,正常細胞增殖信號控制,1、腫瘤絲裂原信號調控2、體細胞突變活化依賴的下游途徑3、破壞增殖信號的負反饋機制,腫瘤細胞增殖信號控制,癌細胞可以通過多種代替途徑獲得持續(xù)增殖的信號：1、它們可能自已產(chǎn)生生

3、長因子配體，從而通過表達同源受體 作出反應，結果導致自分泌增殖剌激。2、癌細胞可能發(fā)送信號到腫瘤相關間質細胞，刺激間質細胞 提供了各種生長因子給癌細胞。3、癌細胞表面的受體蛋白水平上調，對數(shù)量有限的配體生 長信號產(chǎn)生高度的反應性表現(xiàn)。4、同樣的結果出現(xiàn)在受體分子結構改變中， 使配體依賴的 啟動更為方便。,腫瘤絲裂原信號調控,癌細胞基因組的高通量DNA測序顯示了在某些人類腫瘤中存在體細胞突變，這預示著通常由活化的生長因子受體激活的信號回路的基本激活。 我們目前已經(jīng)知道40%的人類黑色素瘤包含活化的變異影響了B-Raf蛋白，導致了通過Raf 到絲裂原蛋白激酶的信號途徑活化(Davies and S

4、amuels 2010)。 相似地，PI3K亞基變異在一些腫瘤類型中也已經(jīng)檢出，這些亞基使PI3K信號途徑高度活化，其中包括了關鍵的Akt/PKB轉導蛋白(Jiang and Liu, 2009; Yuan andCantley, 2008)。,體細胞突變活化依賴的下游途徑,近的研究結果突出了負反饋鏈的重要作用， 正常情況下它的啟動是用于減緩各種類型的信號， 從而使細胞內回路的信號流得到穩(wěn)定的調節(jié)。(Wertz and Dixit, 2010;Cabrita and Christofori, 2008; Amit et al.,2007; Mosesson etal., 2008). 這一類型

5、負反饋調節(jié)的原型包括Ras 癌蛋白：致癌變異影響了r a s 基因而減弱了GTP 酶活性， 這個機制平時是用于確?；罨男盘杺鬟f是短暫的。 相似的負反饋機制在增殖信號回路中的多個節(jié)點中啟動。一個重要的例子是PTEN磷酸化酶，它通過降解PIP3而抵消PI3K的功能。PTEN的無功能變異放大了PI3K的信號并啟動多種癌癥實驗模型的腫瘤生成；在人類腫瘤中，PTEN的表達通常是通過啟動子甲基化完成的(Jiang and Liu, 2009; Yuan andCantley, 2008).,破壞減弱增殖信號機制的負反饋,早期研究癌基因的作用概念：癌基因表達增加癌細胞增值速度.最近的研究： 由R A S

6、，MY C 和R A F 等癌蛋白剌激的信號過度表達可以引起來自細胞的抵抗反應， 特別是誘導細胞衰老或/ 和死亡。 例如，培養(yǎng)的細胞表達高水平的Ras癌蛋白可能進入非增殖但能存活的狀態(tài)，稱為衰老；相反的，如果細胞表達低水平Ras可能避免衰老而進入增殖。 這些相互矛盾的表現(xiàn)反應了不同的細胞防御機制，以減弱細胞經(jīng)歷過高水平的特定類型信號。癌細胞內的致癌信號可能表現(xiàn)為高水平信號表達和抗增殖防御機制的妥協(xié)。主要這些使衰老或凋亡誘導回路失去功能而適應高水平的致癌信號。,過度的增殖信號能觸發(fā)細胞衰老,1、抑制抑癌基因表達機制。2、逃避細胞接觸抑制機制。,逃避生長抑制,成打的腫瘤抑制子可以在不同途徑上限制細

7、胞的生長和增殖，很多這些基因已經(jīng)通過小鼠實驗以獲得或失去功能來確實真正是腫瘤抑制子。 兩種典型的腫瘤抑制子編碼RB（ 視網(wǎng)膜母細胞相關） 和TP53 蛋白； 它們在兩個關鍵的細胞調節(jié)互補回路中起著中央控制節(jié)點的作用，控制著決定細胞增殖或代替以活化衰老和凋亡程序。 除了誘導和持續(xù)的正性剌激生長信號的標志性能力外，癌細胞能夠抑制抑癌基因從而逃避負性調節(jié)。,抑癌基因表達抑制機制,RB蛋白：整合來自胞內和胞外的不同信號，決定細胞是否通過細胞生長和分裂周期。 RB途徑存在功能性缺陷的癌細胞缺乏了細胞周期進程的關鍵性守門員的功能，它的缺席允許細胞持續(xù)增殖。 TP53：接受來自功能區(qū)在胞內的操作系統(tǒng)的壓力和

8、不正常感受器的輸入信號：如果基因組損傷的級別過度，或如果核苷酸庫水平，生長啟動信號，乳糖，或氧合水平不在最佳狀態(tài)，TP53將使細胞周期進程停止直至這個狀態(tài)正?；?。另一種代替方法， 當這個細胞亞系統(tǒng)的警戒信號到了無可挽回或損傷無法彌補時，TP53將觸發(fā)凋亡。值得注意的是，活化的TP53的效應是復雜的而且是環(huán)境依賴性的，依細胞類型以及細胞壓力嚴重性和壓力抵抗情況，還有基因組損傷而變。,雖然兩種經(jīng)典的增殖抑制-TP53和RB-具有重要的調節(jié)細胞增殖的功能，多個的證據(jù)表明它們各自作為一個更大的網(wǎng)絡的部份，這些網(wǎng)絡有著一個更為復雜的調控機制。 例如，本來期望Rb 功能的缺失將允許這些細胞以及它們傳代細胞

9、的分化周期持續(xù)進行； 一些Rb 缺乏細胞株進展成腫瘤，但令人驚訝的是沒有出現(xiàn)細胞增殖異常。在這些嵌合體小鼠體內的缺乏Rb 細胞參與了相對正常組織形態(tài)； 唯一成為腫瘤的是晚期垂體 (Lipinski andJacks, 1999)。 相似地，TP53缺乏的小鼠發(fā)育正常，表現(xiàn)為大量的正常細胞和組織穩(wěn)態(tài)，而在生命的晚期再次發(fā)展成不正常， 表現(xiàn)成白血病和肉瘤Ghebranious andDonehower, 1998)。以上兩個例子應該可以說明導致缺乏這些關鍵性增殖抑制子細胞持續(xù)不正常復制的啟動和冗余機制。,40年來的研究證明二維培養(yǎng)中密集的正常細胞群體形成細胞與細胞之間的接觸，產(chǎn)生匯合的細胞單層。

10、這種“接觸抑制”在各種培養(yǎng)的癌細胞中被廢除了，這表明接觸抑制是體內啟動的用于確保正常組織穩(wěn)態(tài)的機制，這是在致癌過程中被廢除的。 直到最近，生長控制的機制基礎仍不明確。然而，接觸抑制的機制開始發(fā)現(xiàn)。,接觸抑制機制和腫瘤的逃避,機制之一包含了N F 2 基因的產(chǎn)物， 一直作為腫瘤抑制基因， 因為它的缺失觸發(fā)了人類成纖維瘤病的一種形式。 Merlin蛋白，NF2的胞質產(chǎn)物，通過成對的細胞表面粘附分子（如E-cadherin）到跨膜酪氨酸激酶(如EGF受體)形成接觸抑制。以這種方式，Merlin蛋白加強了鈣粘蛋白介導的細胞與細胞間的粘附性。另外，通過分離生長因子受體，Merlin蛋白限制它們有效地發(fā)射

11、絲裂原信號的能力(Curto et al., 2007; Okada etl.,2005)。,第二種接觸抑制的機制包括LKB1表皮極性蛋白，它們可以組織表皮結構并幫助維持組織完整性。 例如， 當組織中Myc 癌基因上調時， LKB1抑制Myc癌基因的促有絲分裂效應使表皮結構處于靜息狀態(tài)；相反，當LKB1的表達受抑制時，表皮完整性變得不穩(wěn)定，而表皮細胞對Myc誘導的轉化變得更敏感 。 LKB1同時已經(jīng)確定是一個抑癌基因，在某些人類腫瘤中缺失(Shaw,2009)，這可能反應它的正常功能是作為不正當增殖的抑制子。 人類癌癥中這兩種接觸介導的生長抑制缺失的頻率仍需要繼續(xù)研究；毫無疑問的是其它由接觸介

12、導的可以阻止增殖的機制仍需經(jīng)進一步研究確認。這些清楚的機制使細胞可以構建和維持組織結構的復雜性，成為對不正常增殖信號的抑制和平衡的重要方式。,TGF-b最出名的是它的抗增殖效應，而目前人們更仔細研究癌細胞如何逃避這些效應而較少研究簡單地關閉這些信號回路(Ikushimaand Miyazono, 2010; assague , 2008; Bierie and Moses,2006)。 在很多晚期腫瘤，TGF-信號已經(jīng)偏離細胞增殖抑制，而是用于激活一種細胞程序，稱為表皮向間質的轉換（EMT），這使細胞的特征與高度惡性相關，相關細節(jié)將在下文闡述。,TGF- 途徑破壞對惡性腫瘤的促進作用,在最近的

13、20 年，細胞凋亡這一概念，通過程序性細胞死亡充當癌癥發(fā)展的自然屏障，已經(jīng)建立了進行令人信服的功能性研究。 凋亡機制是由上游調節(jié)子和下游效應子共同構成的。 按順序，調節(jié)子分成兩個主要的回路：1、一個是接受和傳遞胞外死亡誘導信號式（外部的凋亡程序，包括例如Fas配體/Fas受體），2、另外一個感知和綜合一系列胞內起源的信號（ 內在程序） 。 它們每個最終都激活一個正常的潛在蛋白酶（ 分別是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8和9）， 從而開始一個級聯(lián)的蛋白水解，包括凋亡執(zhí)行階段效應蛋白酶， 這個階段細胞漸漸分解后消失， 這個效應由它的鄰近細胞和專門的吞噬細胞完成。目前，內在凋亡程序更廣泛地作為癌癥致病的屏障

14、。,抵抗細胞死亡,在調節(jié)子和效應子之間傳遞信號的“凋亡扳機”是通過平衡促進和抵抗凋亡的Bcl-2家族成員的調節(jié)蛋白來完成的(Adams and Cory, 2007)。 Bcl-2連同它最近的家族成員(Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1)都是凋亡抑制子，通過與兩個前凋亡觸發(fā)蛋白(Bax and Bak)結合并起抑制作用。 當抗凋亡家族成員抑制減弱時， Bax和Bak破壞線粒體外膜的完整性，從而導致前凋亡信號蛋白的釋放，它們中最主要的是細胞色素C。細胞色素C依次激活蛋白酶級聯(lián)，通過它們的蛋白水解酶活性產(chǎn)生與凋亡程序相關的多種細胞改變。 Bax 和Bak與抗凋亡的Bcl-2樣蛋白共用

15、蛋白-蛋白相互作用區(qū)，稱為BH3基序，能夠介導它們的各種物理相互作用。相關蛋白（每個蛋白包含單個像BH3的基序）的亞家族與各種細胞感受器配對而異常活化；這些“BH-3 only”的蛋白通過干擾抗凋亡Bcl-2蛋白或通過直接剌激這個家族的凋亡前成員而活化(Adams and Cory,2007; Willis and Adams, 2005).,對控制著凋亡程序信號回路的闡釋揭示了凋亡在不同的生理壓力下是如何被觸發(fā)的，這些壓力是癌細胞在腫瘤形成過程中遇到或者是抗癌治療的結果。 在凋亡誘導的壓力中值得注意的是由于癌基因信號的提高導致的信號不平衡， 就像早先所提及的那樣， 并且DNA損傷與高增殖相關

16、。同時其他研究顯示在成功進展到高度惡性和對治療抵抗的腫瘤中凋亡是減弱的。(Adams and Cory, 2007; Lowe et al., 2004)。,雖然觸發(fā)凋亡的細胞狀態(tài)仍沒有完成列舉，但是多個在腫瘤進展中起關鍵作用的異常感受器已經(jīng)明確(Adams and Cory,2007; Lowe et al., 2004)。 最值得注意的是通過抑癌基因TP53 起作用的DNA損傷感受器(Junttila and Evan, 2009)；T P 5 3 通過上調Noxa 和Puma 這兩個“只有BH3”基序蛋白的表達誘導凋亡， 從而相應地導致大量的DNA 斷裂和其它染色體的不正常。 另一種替代

17、方式是，不充分的生長因子信號（如淋巴細胞上的白細胞介素-3或上皮細胞上胰島素樣的生長因子1/2數(shù)量的不充足）能通過稱為Bim含單個BH3基序蛋白誘導凋亡。,腫瘤細胞發(fā)展出一系列可以限制或防止凋亡的類型。最普遍的是抑癌基因TP53功能的缺失，這個類型缺失了來自誘導凋亡回路的重要感受器。 腫瘤可能獲得相似的結果，這是通過增加抗凋亡調節(jié)子(Bcl-2, Bcl-xL) 或生存信號(Igf1/2) ， 或下調凋亡前因子(Bax,Bim, Puma)或縮短胞外配體誘導的死亡途徑。 避免凋亡的機制的多樣性反應了癌細胞株在發(fā)展成惡性狀態(tài)過程中遇到的凋亡誘導信號的多樣性。,自吞噬與凋亡一樣成為一種重要的細胞生

18、理反應，正常細胞中的啟動處于低的基礎的水平， 但在特定的細胞壓力狀態(tài)下能被強烈地誘導， 最明顯的壓力狀態(tài)是營養(yǎng)缺乏(Levine and Kroemer, 2008; Mizushima,2007). 自吞噬程序使細胞內的細胞器(如核糖體和線粒體)被破壞，使分解代謝產(chǎn)物用于生物合成和能量代謝從而得到循環(huán)。當降解發(fā)生時， 作為這個程序的一部份， 胞內囊泡稱為自吞噬體包裹胞內細胞器并把它們和溶酶體混和。,自吞噬介導了癌細胞生存和死亡,以這種方式，低分子量的代謝的產(chǎn)物支持了多數(shù)癌細胞在壓力和營養(yǎng)受限的環(huán)境中生存。 與凋亡相似，自吞噬機制也有調節(jié)子和效應子復合物(Levine and Kroemer,

19、 2008; Mizush- ima, 2007)。后者是一種介導自吞噬體的形成并把它傳送到溶酶體的蛋白質。令人關注的是， 最近的研究顯示控制自吞噬， 凋亡和細胞穩(wěn)態(tài)三個回路之間的存在交叉。 例如，腫瘤早期生存信號剌激包括PI3- kinase, AKT,和mTOR 激酶的信號途徑以阻止凋亡，同時也抑制自吞噬；腫瘤晚期當生存信號不足時，PI3K信號途徑會被下調，從而導致自吞噬和/ 或凋亡的減少(Levine and Kroemer, 2008; Sinha and Levine,2008; Mathew et al., 2007)。,自吞噬介導了癌細胞生存和死亡,另一個這兩種程序的聯(lián)系存在于B

20、eclin-1蛋白，這個蛋白已經(jīng)通過遺傳學研究證實是誘導自吞噬所必需的(Levine and Kroemer,2008; Sinha and Levine, 2008; Mizushima,2007)。Beclin-1是凋亡調節(jié)蛋白BH3-only亞家族成員之一，它的BH3區(qū)域允許它與Bcl-2/Bcl-xL蛋白結合。,可能矛盾的是，對癌細胞的營養(yǎng)缺乏、放射治療和特定的細胞毒藥物能引起自吞噬水平的增高，這對癌細胞明顯是一種細胞保護，這些壓力誘導條件所致的殺傷成為損傷。(White and DiPaola, 2009; Apel et al., 2009; Amaravadi and Thomp

21、son, 2007; Mathew et al., 2007)。 此外， 處理嚴重壓力條件下的癌細胞可以通過自吞噬而縮小并進入一個可逆的休眠狀態(tài)(White and DiPaola, 2009;Lu et al., 2008)。這種生存反應可能使一些晚期腫瘤在有效的抗腫瘤藥物治療后能殘留并最終再長出來。 因此，與TGF- 信號相似，在腫瘤形成的早期階段起抑制作用而在晚期促進作用，自吞噬像是對腫瘤細胞有著相反的作用，從而腫瘤能得到進展(Apel et al., 2009; White and DiPaola, 2009)。將來研究中的重要日程必需包括澄清遺傳學和細胞生理狀態(tài)，這些能展示自吞噬在什

22、么時間以及如何使癌細胞生存或導致它們死亡。,壞死具有促進炎癥和腫瘤的潛能，壞死細胞會腫脹破裂， 并釋放出內容物進入其周圍微環(huán)境。 以往認為壞死更像是系統(tǒng)廣泛地耗盡和崩潰，自身被動的死亡，目前研究發(fā)現(xiàn)：細胞的壞死在某些情況下明確是在基因有序控制之下，而不是隨機的無序的進程(Galluzzi and Kroemer, 2008; Zong and Thompson, 2006)。 壞死細胞死亡后釋放促炎癥信號進入周圍組織微環(huán)境，這與沒有這種現(xiàn)象的凋亡和自吞噬相反。壞死細胞能招募免疫系統(tǒng)的炎癥細胞。 (Grivennikov et al., 2010; White etal.,2010; Gallu

23、zzi and Kroemer, 2008)。 炎癥細胞的作用是專門監(jiān)督組織損傷的程度并移除相關的壞死殘骸。然而在腫瘤背景下，多方面的證據(jù)顯示免疫炎癥細胞可能是活躍的腫瘤促進因素，因于這個原因，這些細胞具有促進血管生成、癌細胞增殖和侵襲功能（如下）。,壞死具有促進炎癥和腫瘤的潛能,和正常組織一樣，腫瘤需要營養(yǎng)和氧形式的供給，以及排除代謝廢物的能力。在血管生成過程中產(chǎn)生的腫瘤相關新生血管輸送這些供給。 在胚胎形成過程中，脈管的生長包括新生的上皮細胞裝配成血管（血管發(fā)生）以及已有的血管萌芽出新的血管。接著正常脈管的形態(tài)大部分變成是靜止的。 成年人中，在部份生理進程如傷口修復和發(fā)性生殖周期，血管生成

24、啟動，但只是暫時的。相反地，在腫瘤進展過程中，“血管生成開關”幾乎是總是激活的并持續(xù)開啟的，導致正常靜止的血管持續(xù)萌芽新的血管以支持不斷擴大的腫瘤生長(Hanahan and Folkman,1996).,腫瘤血管生成,某些血管調節(jié)子是與血管上皮細胞表達的細胞表面受體結合起剌激或抑制作用的。最常見的血管生成誘導和抑制因子分別是： 1血管內皮生長因子A（VEGFA） 2凝血酶敏感蛋白1,1、 VEGF-A基因編碼新生血管中的配體，作用于胚胎和出生后的發(fā)育期，保持內皮細胞的自身穩(wěn)定生存，同時并存于成年人的病理和生理狀態(tài)。 2、 VEGF信號包括3種受體酪氨酸激酶（VEGFR1-3）受到不同水平的調

25、節(jié)，反應了調控的復雜性。,VEGF-A,1、VEGF基因的表達可以因缺氧和癌基因信號而上調(Fer- rara, 2009; Mac Gabhann andPopel, 2008; Carmeliet, 2005)。 2、 VEGF配體能以潛伏狀態(tài)隔離在細胞內基質中，易因胞內基質降解酶釋放和活化(e.g., MMP-9; Kessenbrock et al., 2010)。 3、 其他前血管原信號包括成纖維細胞生長因子（FGF）家族的成員表達長期慢性上調時，就會促進腫瘤血管生成(Baeriswyl and Christofori, 2009)。,腫瘤中VEGF特點,腫瘤中生成一些明顯不正常的前

26、血管生成信號混合物誘導產(chǎn)生慢性活化的血管，腫瘤新生血管的標志：1、是早熟的毛細胞血管萌芽， 卷曲而過度的血 管分支，扭曲而擴張的血管2、不穩(wěn)定的血流， 微血栓， 泄漏和不正常水平 的內皮細胞增殖和凋亡(Nagy et al., 2010;） Baluk et al., 2005).,在動物模型和人類侵襲性癌癥的多步驟發(fā)展過程中，血管生成的誘導出現(xiàn)得令人驚訝的早。對不同器官包括發(fā)育不良和原位癌等癌前病變、非侵襲性病變的組織學分析顯示血管生成開關的早期足跡Raica et al., 2009; Hanahan and Folkman,1996). 歷史上，血管生成被認為是肉眼可見的腫瘤形成后快速生

27、長時才顯得重要，但最近的數(shù)據(jù)顯示在腫瘤發(fā)展過程中的微觀癌前病變期血管生成也有貢獻。,眾所周知的，開關機制的形式是可變的，雖然最終結果是一個公共的誘導信號(VEGF)。在某些腫瘤中，癌細胞中啟動的優(yōu)勢癌基因，如Ras和Myc，以上調血管生成因子的表達，然而在其它腫瘤中，這些誘導信號是免疫炎癥細胞間接誘導的，這在下文中將討論。由癌基因直接誘導的血管生成同時驅動增殖信號作為不同特征能力可以由同一種轉化劑協(xié)同這一重要原理的例證。 一旦血管生成活化，腫瘤顯示出各種模式的新生血管。而腫瘤發(fā)展過程中的血管開關的觸發(fā)將生成各種強度的新生血管，后者由一個復雜的生物調節(jié)器所控制， 調節(jié)器包括了癌細胞和相關間質的微

28、環(huán)境(Baeriswyl and Christofori, 2009; ergers andBenjamin,2003)。,血管生成開關的級別,TSP-1 是一個血管生成開關的關鍵平衡因素， 也結合到內皮細胞表達的跨膜受體上， 并誘導能中和前血管生成剌激的抑制信號(Kazerounian et al., 2008)。,20世紀90年代的研究表明TSP-1和纖溶酶（血管生成抑制因子）以及18型膠原（內皮抑素）的片段一樣能作為內源性血管生成抑制劑。 大部份是蛋白質，而多數(shù)是結構蛋白的蛋白水解衍生物。大量的這些血管生成內源性抑制劑能在正常小鼠和人類的循環(huán)中檢測出來?；蚓幋a的缺失或者上調能夠抑制或者

29、促使腫瘤血管的生成。 數(shù)據(jù)表明這個內源性血管生成抑制劑在組織重構和傷口修復時作為調節(jié)短暫血管生成的生理調節(jié)劑；在初始腫瘤形成時作為誘導和維持血管生成的內源性屏障。,內源性血管生成抑制劑是腫瘤血管生成的天然屏障,周細胞長期以來認為是在緊貼在正常組織脈管內皮管外表面的支持細胞， 在那個位置上它們?yōu)閮绕ぜ毎峁┝酥匾臋C械的和生理的支持。 腫瘤相關血管被描述成缺乏這些輔助細胞的表面覆蓋。然而，近年來進行的仔細微觀研究顯示，周細胞雖然疏松但如果不是與所有腫瘤也會和大部分腫瘤新生血管有關(Raza et al., 2010; Bergers and Song, 2005)。更重要的是，下面將討論的機制研

30、究顯示周細胞的覆蓋對腫瘤的功能性新生血管的維持很重要。,周細胞是腫瘤新生血管系統(tǒng)的重要組成,目前已經(jīng)明確一種骨髓來源的細胞類型成分在病理性血管生成中起重要作用(Qian and Pollard, 2010; Zumsteg and Christofori, 2009; Murdoch et al.,2008; De Palma et al., 2007). 這些包括了先天性免疫系統(tǒng)的細胞：巨噬細胞，中性粒細胞，肥大細胞和骨髓祖細胞-它們浸潤癌前病變和進展的腫瘤或聚集在這此病變的邊緣； 這些腫瘤周圍的炎癥細胞有助于觸發(fā)以前靜止的組織中的血管生成，支持與腫瘤生長相關的血管生成的進展， 還有下文將提到的使局部浸潤更容易。此外， 它們還有助于脈管系統(tǒng)抵御來自針對內皮細胞信號的靶向藥物的作用(Ferrara, 2010)。,多種骨髓衍生細胞對腫瘤血管生成有貢獻,路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索！,謝謝！,