《2阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀-1221》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《2阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀-1221（47頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。
1、阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀 二 、 研發(fā)歷程 一 、藥物簡介 u 期臨床研究簡述u 臨床前研究簡述u 期臨床研究簡述u 期臨床研究簡述三 、結束語目 錄 藥物簡介 u 通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片u 商 品 名 稱 ： 艾 坦 u 分 子 式 ： C25H27N5O4Su 分 子 量 ： 493.58u 作 用 機 制 ： 高 度 選 擇 性 競 爭 細 胞 內(nèi)VEGFR-2的 ATP結 合 位 點 ， 阻 斷 下 游 信 號轉 導 ， 抑 制 腫 瘤 組 織 新 血 管 生 成 u 2007年 4月 經(jīng) CFDA批 準 ， 獲 得 臨 床 研 究 批件 （ 批 件 號 2007L00842）甲磺酸阿
2、帕替尼化學結構式 Phase I Phase II Phase IIIPre-clinical阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期總結中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在開展）阿帕替尼 : 乳腺癌（總結中），結直腸癌（總結中）完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4 I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期臨床研究啟動 2011.1 2013.5II期（胃癌）研究完成 獲批上市2010.10III期（胃癌）研究啟動2008.8 2011.5II期（肝癌）研究啟動2009.6II期（胃癌）研究啟動 III
3、期（胃癌）研究結束2014.102010.3II期肺癌研究啟動2004藥理毒理研究開始阿帕替尼研發(fā)歷程 Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.u VEGF增加血管通透性，導致纖維基質(zhì)沉積，誘發(fā)結締組織增生u VEGF增強腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細胞作用u VEGF具有招募調(diào)節(jié)性T細胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應 VEGF與腫瘤的關系 阿帕替尼對VEGFR2的活性較VEGFR1強35倍Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. R
4、eview. 藥物作用機制 藥物作用機制 作用靶點 IC50（nM）阿帕替尼VEGFR-1 70VEGFR-2 2VEGFR-3 -PDGFR- 537c-kit 420FLT-3 -FGFR-1 10000 Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83. 阿帕替尼對VEGFR-2的高度選擇性 阿帕替尼對不同受體酪氨酸激酶高表達的細胞株和轉染細胞株的作用細胞株 表型 IC50SD (M)A549 EGFR1高表達 257.1SK-OV-3 ErbB2高表達 442.8HT-2
5、9 c-Kit、PDGFR中表達 142.8MDA-MB-468 EGFR1高表達 161.4Swiss 3T3 PDGFR高表達 674.2Flt1/NIH VEGFR1高表達（轉染） 16.83.2 KDR/N1H3T3 VEGFR2高表達(轉染) 4.51.7HUVEC VEGFR2高表達(轉染) 2.71.0 Data on file. 阿帕替尼對VEGFR-2高表達細胞株作用強 阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效 阿帕替尼單用對胃癌、結腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯藥效作用。 藥效模型 劑量 抑瘤率人胃癌SCG-7901 50-200 mg/kg 39.3-80.7 %人
6、結腸癌Ls174t 50-200 mg/kg 20.3-83.7 %人結腸癌HCT-116 50-200 mg/kg 41-81.2 %人結腸癌HT-29 50-200 mg/kg 37.2-74.5 %人非小細胞肺癌A549 50-200 mg/kg 29.2-72.8 %人非小細胞肺癌NCI-H460 100、200 mg/kg 43.1-78.8 %小鼠肝癌H22 50-200 mg/kg 43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤 50-200 mg/kg 60.3-69.9 % Data on file. 阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效u 阿帕替尼對人胃癌SCG-7901裸小鼠移
7、植瘤的療效 劑量關系明顯，藥效明顯強于PTK787(Vatalanib) Data on file. 阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效 與L-OHP、5-Fu、ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強。 Data on file. 藥效模型 劑量 抑瘤率人結腸癌HT-29 阿帕替尼 ig 75mg/kg 43.1%奧沙利鉑 iv 6 mg/kg 34.1%Apa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg 58.6%人結腸癌 阿帕替尼 ig 75mg/kg 39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg 37.5%Apa ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg 60.
8、1%人NSCLC NCI-H460 阿帕替尼 ig 75mg/kg 56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg 53.5%Apa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg 82.2% 人NSCLC NCI-H460 阿帕替尼 ig 75mg/kg 56.8%多西他賽 iv 12mg/kg 60%Apa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg 88.1% 阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效u 阿帕替尼與DCX聯(lián)合應用對人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效 與多西他賽聯(lián)用，具有明顯的協(xié)同作用 Data on file. 阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究Tissue
9、Level of YN968(ng/ml) 組織分布實驗結果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高。 Data on file. 阿帕替尼臨床前試驗總結u 對VEGFR-2(KDR)具有專屬選擇抑制活性u 單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效u 聯(lián)用細胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其 療效u 口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高u 有效劑量下動物耐受性良好 u臨床前有效性及安全性結果支持進入臨床研究。u期臨床研究 考察耐受性、安全性耐受性研究 考察藥代動力學特征藥代動力學研究l 實體瘤患者 單次給藥 多次給藥
10、食物藥代 l 健康受試者 單次給藥 多次給藥 期臨床研究簡述 MTD/RPH2D：未 出 現(xiàn) DLT。 850mg/天 ,N=6750mg/天 ,N=3500mg/天 ,N=3250mg/天 ， N=4*DLT：高 血 壓 3度 1例 、 4度 1例 ； 手 足 綜 合 征 3度 1例 。 1000mg/天 ,N=3起 始 劑 量 *： 1 例 患 者 服 藥 后 第 1 0 天 即 進 展 而 出 組 ， 故 增 入 1 例 。 u耐受性研究期臨床研究簡述 u健康受試者單次給藥藥代動力學研究 阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達峰時間約為1.72.3 h；平均消除半衰期為7.99.4 h，
11、可支持qd給藥。 期臨床研究簡述 u患者多次給藥藥代動力學研究 連續(xù)給藥8天，可達穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h，性別差異不明顯；多次給藥后，蓄積不明顯。 期臨床研究簡述 u臨床I期藥代動力學總結l 口服給藥后，吸收較快l 連續(xù)給藥8天，可達穩(wěn)態(tài)l 穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h，可支持QD給藥l 多次給藥后，性別差異不明顯，無明顯蓄積現(xiàn)象l 餐前或餐后給藥，對藥物吸收影響不大期臨床研究簡述 胃癌 直結腸癌 肺癌 乳腺癌 鼻咽癌 腎癌 食管癌 肝癌 小腸間質(zhì)瘤 左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤不可評價 1 7 1 1 1 0 1 1 0 0CR 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0PR 2 2 0 0 0 1
12、0 0 1 0SD 5 15 3 4 1 0 4 1 0 0PD 1 7 1 2 0 0 0 0 0 1未評價即死亡 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 ORR（%） 18.1 8 0 0 0 100 0 0 100 0DCR（%） 63.6 68 75 66.7 100 100 100 100 100 0總計 12 32 5 7 2 1 5 2 1 1 u 阿帕替尼對不同實體瘤的療效情況期臨床研究簡述 序號 研究對象 主要研究者 方案設計 時間節(jié)點1 晚期胃癌 李進/秦叔逵 隨機雙盲、平行對照、多中心 2009.052011.052 晚期非鱗、非小細胞肺癌 張力 隨機雙盲、平行對照、多中
13、心 2010.012011.033 晚期肝細胞癌 秦叔逵 隨機、開放、多中心 2010.082013.08 u 開展的期臨床研究目錄期臨床研究簡述 二線治療失敗的晚期非鱗、非小細胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評分0或1R BSC+阿帕替尼750mg qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45） 隨訪至疾病進展 80%中位PFS進行統(tǒng)計分析隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、探索性試驗u 主要終點指標：PFSu 次要終點指標：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細胞肺癌期臨床研究 研究關鍵結論：l 明顯改善晚期非鱗、非小細
14、胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個月 V.S 安慰劑1.9個月l 不良反應一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度 治療晚期非鱗、非小細胞肺癌期臨床研究 l 主要研究終點: 至疾病進展時間（Time to Progression，TTP)l 次要研究終點: 總生存期（OS），客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評分，安全性。u 研究設計：單臂、隨機、開放、多中心研究 腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設計法 u 研究目的：評價甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細胞癌患者中的給藥方案(N=121) (n=70)(n
15、=51) 阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.主要入選標準 無法手術和肝動脈介入治療 未經(jīng)過分子靶向治療和系統(tǒng)化療 Child-pugh肝功能評級：A級； BCLC分期： B或C期 ECOG 評分0 -2 阿帕替尼850 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION治療晚期肝細胞癌的期的臨床研究 組別 mTTP（月） mOS（月）850 mg 4.2 9.7750 mg 3.3 9.8P值 P0.05 P0.05表1 兩組的mTTP、mOS組別 第2周期 第3周期ORR（%） DCR（%） ORR（%） DCR（%）850 mg 10.0 58.6 8.6 48.6750
16、mg 2.0 64.7 0.0 37.3 P值 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05表2 第2周期和第3周期結束時兩組的ORR及DCR 治療晚期肝細胞癌的期有效性結果 不良事件 組別 合計 不良事件n(%) 度不良事件n(%)轉氨酶升高 850mg 70 44（62.9） 8（11.4） 750mg 51 25（49.0） 7（13.7）膽紅素升高 850mg 70 44（62.9） 8（11.4） 750mg 51 24（47.1） 8(15.7)高血壓 850mg 70 36(51.4) 3(4.3) 750mg 51 25(49.0) 7(13.7)蛋白尿 850mg 70 3
17、3（47.1） 1（1.4） 750mg 51 24（47.1） 2（3.9）谷氨酰胺轉移酶升高 850mg 70 30（42.9） 13(18.6) 750mg 51 6（31.4） 5(9.8)手足綜合征 850mg 70 29（41.4） 4（5.7） 750mg 51 15（29.4） 4（7.8）血小板計數(shù)降低 850mg 70 27(38.6) 6(8.6) 750mg 51 23(45.1) 7(13.7)白細胞計數(shù)降低 850mg 70 21(30.0) 3(4.3) 750mg 51 17(33.3) 2(3.9)中性粒細胞計數(shù)降低 850mg 70 18(25.7) 4(5
18、.7) 750mg 51 16(31.4) 3(5.9)腹痛 850mg 70 18（25.7） 4(5.7) 750mg 51 7（13.7） 0（0.0）乏力 850mg 70 17（24.3） 3（4.3） 750mg 51 9（17.7） 2（3.9）常見不良事件（發(fā)生率10%）均為可預期、可耐受、可逆轉、可恢復 治療晚期肝細胞癌的期安全性結果 (N=360) (n=240)(n=120) 安慰劑 阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 主要入選標準 年齡18 嚴格符合臨床診斷標準或經(jīng)病理學確診的HCC 系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受 Child-Pugh肝功評級：A
19、級和較好的B級（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 評分0 -1 RANDOMIZATION 80%死亡事件進行統(tǒng)計分析u 研究設計：隨機、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心u 主要研究終點: 總生存期（OS）治療晚期肝細胞癌期臨床研究 l 主要研究終點: 無進展生存期（Progression-free survival，PFS)l 次要研究終點: 客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 總生存期（OS），安全性。u 研究設計：隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計。 u 研究目的：評價晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的給
20、藥方案(N=144) (n=48)(n=48)主要入選項標準 病史 二線治療失敗 可測量病灶 ECOG 評分0 or 1 合適的肝腎功能 B：Apatinb 850mg PO QD(n=48)RANDOMIZATION C：Apatinib 425 mg PO BIDA：Placebo模擬片 PO QD治療晚期胃癌的期臨床研究 u 阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑 u 阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid 有效性：PFS（3.9個月 vs 3.4個月)、OS(5.2個月 vs 4.6個月) 安全性：AE發(fā)生率 (89.4% vs 95.6%) 耐受性：劑量調(diào)整率 (12
21、.8% vs 32.6%) 便捷性：qd vs bid u 阿帕替尼 期給藥方案推薦為850mg qd治療晚期胃癌的期臨床研究結論 主要研究單位及研究者：復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 李 進 教授 中國人民解放軍第八一醫(yī)院 秦叔逵 教授統(tǒng)計負責單位：南京醫(yī)科大學流行病與統(tǒng)計學系 于 浩 教授全國共38家臨床試驗機構參與研究甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌隨機雙盲、安慰劑平行對照、多中心期臨床研究治療晚期胃癌期臨床研究 治療晚期胃癌期臨床研究 隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計 疾病進展或符合終止標準二線治療失敗晚期胃癌患者(N=2 7 3 ) 阿帕替尼850mg qd（28天為1周期） (N=18
22、1) 阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(N=92) 隨訪至死亡 80%死亡事件進行統(tǒng)計分析 分層因素：根據(jù)受試者轉移臟器數(shù)2個，2個l 主 要 研 究 終 點 ： 總 生 存 期 （ OS）l 次 要 終 點 ： 無 進 展 生 存 期 （ PFS)、 客 觀 緩 解 率 （ ORR） 、 疾 病 控 制 率 （ DCR） 、 生 活 質(zhì) 量 評 分 （ QoL)、 安 全 性 R 主要研究終點 OS (FAS) 分組 例數(shù) mOS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼 176 6.5(4.8-7.6) 0.0149 0.709(0.537-0.937)安慰劑 91
23、 4.7(3.6-5.4) 6.5m 4.7m + CensoredLogrank P=0.0149 阿 帕 替 尼 存活率 總生存期（月）FAS集中，試驗組的mOS較安慰劑組延長1.8個月 (P=0.0149) 主要研究終點 OS (PPS) 分組 例數(shù) mOS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿帕替尼 136 7.6(6.3-8.5) 0.0027 0.616(0.447-0.849)安慰劑 71 5.0(4.3-5.9)7.6m5.0m 阿 帕 替 尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率 總生存期（月）PPS集中，試驗組的mOS較安慰劑組延長2
24、.6個月（P=0.0027） 2.6m1.8m 安 慰 劑 阿 帕 替 尼存活率 無疾病進展期（月）分組 例數(shù) mPFS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI) 阿帕替尼 176 2.6(2.0-2.9) 0.0001 0.444(0.331-0.595)安慰劑 91 1.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.8個月（P0.0001） 次要研究重點 PFS (FAS) 2.8m1.9m 安 慰 劑 阿 帕 替 尼分組 例數(shù) mPFS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI) 阿帕替尼 136 2.8(2.1-3.3) 0.0001 0.455(
25、0.332-0.624)安慰劑 71 1.9(1.1-1.7)無疾病進展期（月）PPS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P 0.0001） 次要研究重點 PFS (PPS)存活率 次要研究終點 ORR*、DCR* *客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例 療效指標 阿帕替尼組 安慰劑組 P 值中心研究者評價ORR 2.84% 0.00% 0.1695DCR 42.05% 8.79% 0.0001IRC評價ORR 1.70% 0.00% 0.5532DCR 31.82% 10.99% 0.0002 療效小結阿帕替尼可顯著延
26、長二線治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P0.0149）阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的無進展生存期（P0.0001） 阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組 藥物暴露及劑量調(diào)整阿帕替尼(N=176) 安慰劑(N=91)平均用藥周期數(shù)/月 2.9 (2.70個月) 1.9 (1.77個月)因不良事件調(diào)整劑量 劑量調(diào)整 (n,%) 37 (21.0) 3 (3.3) 平均用藥強度 (%) 86.2 86.5 不良事件一覽 阿帕替尼(N=176) 安慰劑(N=91)全部不良事件 98.3% 90.1%III-IV度不良事件 60.2% 41.8%嚴重不良事件 15.3% 16.5%與藥物相關的S
27、AE 6.6% 6.2% 死亡或轉歸死亡的嚴重不良事件 12.1% 8.5% 常見血液學不良事件（發(fā)生率10%）不良事件 試驗組(n=176) 對照組(n=91) P 值白細胞減少 40.34% 8.79% 0.0001中性粒細胞減少 37.50% 9.89% 0.0001血小板下降 25.00% 6.59% 0.0002血紅蛋白降低 25.00% 24.18% 1.0000 常見非血液學不良事件（發(fā)生率10%）非血液學 試驗組 (n=176) 對照組 (n=91) P 值蛋白尿 47.73% 16.48% 0.0001高血壓 35.23% 5.49% 0.0001手足綜合癥 27.84% 2
28、.20% 0.0001腹瀉 11.36% 3.30% 0.0361膽紅素升高 24.43% 14.29% 0.0582食欲減退 14.77% 8.79% 0.1810乏力 20.45% 14.29% 0.2459轉氨酶升高 27.84% 21.98% 0.3763 堿性磷酸酶升高 19.89% 15.38% 0.4081低蛋白血癥 13.07% 8.79% 0.4202乳酸脫氫酶升高 10.23% 13.19% 0.5404腹痛 15.82% 17.58% 0.7297便潛血 13.64% 14.29% 0.8544-谷氨酰轉肽酶升高 16.48% 16.48% 1.0000 AE 阿帕替尼(
29、N=176) 安慰劑(N=91)血液學 n (%)中性粒細胞減少 10 (5.7%) 1 (1.1%)血紅蛋白降低 11 (6.3%) 4 (4.4%)非血液學 n (%)蛋白尿 4 (2.3%) 0高血壓 8 (4.6%) 0手足綜合征 15 (8.5%) 0轉氨酶升高 14 (8.0%) 4 (4.4%)膽紅素升高 13 (7.4%) 6 (6.6%)GGT升高 11 (6.3%) 6 (6.6%) 腹痛 3 (1.7%) 4 (4.4%)消化道出血 3 (1.7%) 3 (3.3%)低磷血癥 9 (5.1%) 2 (2.2%) III-IV級不良事件發(fā)生率( 3% ) 臨床特別關注的不良
30、反應，n(%)AE名稱 試 驗 組 安 慰 劑 組N=176 N=91全部 III-IV 全部 III-IV骨髓抑制 白細胞減少 64 (36.4) 3 (1.7) 8 (8.8) 0中性粒細胞減少 60 (34.1) 10 (5.7) 9 (9.9) 1 (1.1)血小板減少 41 (23.3) 5 (2.8) 6 (6.6) 1 (1.1)貧血 32 (18.1) 9 (5.1） 22 (24.4) 3 (3.3)心臟毒性 心電圖異常 5 (2.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 0急性心梗 1 (0.6) 1 (0.6) 0 0 出血 黑便 21 (11.9) 2 (1.14) 13
31、(14.2) 3 (3.3)嘔血 1 (0.6) 1 (0.6) 0 0咯血 1 (0.6) 1 (0.6) 0 0 腸梗阻 1 (0.6) 1 (0.6) 0 0蛋白尿 78 (44.3) 4 (2.3) 15 (16.5) 0肝臟毒性 轉氨酶升高 35 (19.9) 11 (6.3) 10 (11.0) 2 (2.2)總膽紅素升高 29 (16.5) 4 (2.3) 9 (9.9) 5 (5.5)高血壓 62 (35.2) 8 (4.5) 8 (4.6) 0手足綜合癥 49 (27.8) 15 (8.5) 1 (1.1) 0 安全性小結u 阿帕替尼組藥物暴露時間明顯長于安慰劑組。u 與期臨床試驗的安全性觀察結果基本吻合。u 多數(shù)不良事件發(fā)生可預期、可耐受、可控制、可逆轉。 結 論u 阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者生存期和無進展生存期u 阿帕替尼試驗組不良反應類型及發(fā)生率與已上市的同類小分子VEGFR抑制劑常見不良事件一致，且多數(shù)不良事件可控u 阿帕替尼的批準將為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新 的治療選擇 Apa研究對胃癌的治療有重大意義u 全球第一個晚期胃癌標準化療失敗后被證實安全有效的抗血管生成靶向藥u 胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，極大提高患者依從性u 為胃癌化療失敗患者提供新的標準治療方案
2阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀-1221
