阿帕替尼藥物上市培訓(xùn)資料

《阿帕替尼藥物上市培訓(xùn)資料》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《阿帕替尼藥物上市培訓(xùn)資料（81頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、1 阿帕替尼治療晚期胃癌的藥物上市培訓(xùn)腫瘤醫(yī)學(xué)部2014-09-25 2 阿帕替尼的研發(fā)歷程 Phase I Phase II Phase IIIPre-clinical臨床前藥理毒理IND資料完成2006 I期臨床研究完成 2009II期（胃癌）研究啟動(dòng)2007 2011 2013III期（胃癌）研究啟動(dòng) CDE審批2010II期（胃癌）研究完成2008 III期（胃癌）研究完成 20142004 I期臨床研究啟動(dòng)藥理毒理全面評(píng)價(jià)啟動(dòng) 3 目 錄臨床前研究-期臨床研究安全用藥 4 目 錄臨床前研究-期臨床研究安全用藥 5甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式 CNN NHO NNH 藥物簡(jiǎn)介l 通用名稱：

2、甲磺酸阿帕替尼片l 商品名稱：艾坦l 分子式：C25H27N5O4Sl 分子量：493.58l 作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成 6 VEGF與腫瘤的關(guān)系 7 藥物作用機(jī)制阿帕替尼EGF TrapVEGF Trap 8 藥物作用機(jī)制作用靶點(diǎn) IC50（nM）阿帕替尼 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 阿西替尼VEGFR-1 70 - 2 10 1.0VEGFR-2 2 90 9 30 4.1VEGFR-3 - - 17 47 -PDGFR- 537 - 8 84 28.6c-kit 420 68 - 74 9.8 FGFR-1

3、10000 580 - - -FLT-3 - 58 - - -p 阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度選擇性 9 阿帕替尼單藥在臨床前移植瘤模型的藥效p 阿帕替尼對(duì)人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效 *小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼單藥的藥效明顯，并呈現(xiàn)劑量依賴性 10 阿帕替尼單藥在臨床前移植瘤模型的藥效藥效模型 劑量 抑瘤率人胃癌SCG-7901 50-200 mg/kg 39.3-80.7 %人結(jié)腸癌Ls174t 50-200 mg/kg 20.3-83.7 %人結(jié)腸癌HCT-116 50-200 mg/kg 41-81.2 %人結(jié)腸癌HT-29 50-200 mg/kg 37.2-74.

4、5 %人非小細(xì)胞肺癌A549 50-200 mg/kg 29.2-72.8 %人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460 100、200 mg/kg 43.1-78.8 % 小鼠肝癌H22 50-200 mg/kg 43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤 50-200 mg/kg 60.3-69.9 %*阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯的藥效，且藥效隨劑量的增加而提高. 11 PK parameter* 20 mg/kg (i.v.) 20 mg/kg (p.o.) Cmax (ng/mL) 27420 7158 37425 16623 69.6 9.2 761 391Tpea

5、k (h) 0.111 0.048 0.333 0.167 1.33 0.29 3.33 1.15AUC0-24h (ngh/mL) 21928 5577 71907 16099 226 63 4621 3008AUMC0-24h (ngh2/mL) 19454 10002 262634 91044 716 241 25917 19212T1/2 (h) 0.77 0.21 1.58 0.78 1.78 0.57 2.08 0.44Lz (h-1) 0.937 0.228 0.511 0.228 0.426 0.169 0.343 0.075MRT (h) 0.85 0.22 3.59 0.6

6、1 3.30 0.09 5.21 1.19CL (mL/h/kg) 0.76 0.17 0.23 0.06 V ss (mL/kg) 0.63 0.08 0.82 0.10 F (%) 1.03 0.29 6.43 4.18 PK parameter* 40 mg/kg (i.v.) 100 mg/kg (p.o.) Cmax (ng/mL) 259 102 2692 1402 3163 1702 4449 889Tpeak (h) 1.50 0.50 4 0.44 0.10 3.50 2.78AUC0-24h (ngh/mL) 670 170 19067 11022 3541 818 446

7、24 4646AUMC0-24h (ngh2/mL) 1828 625 117457 77262 6194 2277 313747 37160T 1/2 (h) 2.36 0.36 1.60 0.08 1.73 0.89 1.91 0.35Lz (h-1) 0.298 0.042 0.435 0.022 0.469 0.200 0.370 0.063MRT (h) 2.83 0.56 5.90 1.03 1.79 0.51 7.05 0.29CL (mL/h/kg) Vss (mL/kg) F (%) 1.53 0.39 13.3 7.7 3.22 0.75 12.4 1.3 大鼠給藥甲磺酸阿

8、帕替尼后的藥代參數(shù)（非房室模型分析）動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究 12 PK parameter* 5 mg/kg (i.v.) 5 mg/kg (p.o.) Cmax (ng/mL) 6058 3523 322 306Tpeak (h) 0.083 0.083 1.75 1.75AUC0-24h (ngh/mL) 12599 9106 1164 1404AUMC0-24h (ngh2/mL) 34277 26388 4272 5741T1/2 (h) 2.15 3.22 2.66 2.11Lz (h-1) 0.328 0.216 0.269 0.333MRT (h) 3.08 3.81 4.13 4.

9、33CL (mL/h/kg) 0.310 0.415 V ss (mL/kg) 0.954 1.56 F (%) 9.24 15.4 PK parameter 15 mg/kg (p.o.) 30 mg/kg (p.o.) Cmax (ng/mL) 649 1114 566 1956Tpeak (h) 1.50 1.50 1.25 1.50AUC0-24h (ngh/mL) 2055 6731 1886 12788AUMC0-24h (ngh2/mL) 6804 34354 7069 68052T1/2 (h) 2.54 2.26 4.30 1.92Lz (h-1) 0.292 0.327 0

10、.217 0.367MRT (h) 3.97 5.48 4.51 5.34F (%) 5.44 24.6 2.49 23.4 犬給藥甲磺酸YN968D1后的藥代參數(shù)（非房室模型分析）動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究 13 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究獼猴 iv 給藥甲磺酸YN968D1及口服灌胃apatinib后的藥代參數(shù)（非房室模型分析） PK parameter* 5 mg/kg (i.v.) 15 mg/kg (p.o.) C max (g/mL) 38244 30857 4970 3555Tpeak (h) 0.033 0.225 1.2085 3AUC0-11h (gh/mL) 79048 69619 28

11、473 24429 Lz (h-1) 0.279 0.288 0.298 0.291 AUMC0-11h (gh2/mL) 271950 206292 161249 137994T1/2 (h) 2.55 2.56 2.37 2.41 MRT (h) 3.48 3.02 5.86 6.07 CL (mL/h/kg) 0.103 0.115 V ss (mL/kg) 0.358 0.348 F (%) 18.01 17.54 14 阿帕替尼聯(lián)合用藥在臨床前移植瘤模型的藥效p 阿帕替尼與DCX聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效 *阿帕替尼與與多西他賽聯(lián)用，顯示出明確的協(xié)同作用 15 阿帕替尼

12、聯(lián)合用藥在臨床前移植瘤模型的藥效藥效模型 劑量 抑瘤率人結(jié)腸癌HT-29 阿帕替尼 ig 75mg/kg 43.1%奧沙利鉑 iv 6 mg/kg 34.1%Apa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg 58.6%人結(jié)腸癌 阿帕替尼 ig 75mg/kg 39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg 37.5%Apa ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg 60.1% 人NSCLC NCI-H460 阿帕替尼 ig 75mg/kg 56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg 53.5%Apa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg 82.2%人NSCLC

13、 NCI-H460 阿帕替尼 ig 75mg/kg 56.8%多西他賽 iv 12mg/kg 60%Apa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg 88.1%*阿帕替尼與奧沙利鉑、5-Fu、阿霉素或多西他賽聯(lián)用，藥效皆明顯增強(qiáng) 16 口服給藥后大鼠體內(nèi)的組織分布Tissue Level of YN968(ng/ml) 組織分布實(shí)驗(yàn)：顯示阿帕替尼在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺、脂肪和卵巢）分布較高 17 急性毒性試驗(yàn)研 究 項(xiàng) 目 試 驗(yàn) 系 統(tǒng) 給 藥途 徑 劑 量 /頻 率 研 究 結(jié) 果急 性 毒 性 試 驗(yàn) 小 鼠 ig. 單 次 給 藥 ，5 g/kg 除 體 重 增 長(zhǎng) 稍

14、 緩 外 ， 小 鼠 未 見(jiàn) 明 顯 中 毒 反 應(yīng) ， 亦 無(wú) 死亡 。 小 鼠 均 于 第 15天 解 剖 ， 肉 眼 觀 察 各 臟 器 未 見(jiàn) 藥 物相 關(guān) 性 改 變 。 小 鼠 單 次 給 藥 MTD 5 g/kg。大 鼠 ig. 單 次 給 藥 ，2.5 g/kg 5g/kg組 雌 鼠 死 亡 率 為 50 ， 雄 鼠 死 亡 率 為 20 。2g/kg組 死 亡 1只 雌 鼠 ， 雄 鼠 未 見(jiàn) 死 亡 。給 藥 組 大 鼠 出 現(xiàn) 毛 松 、 少 動(dòng) 、 精 神 萎 靡 、 體 重 增 長(zhǎng) 緩慢 等 中 毒 癥 狀 。 瀕 死 大 鼠 出 現(xiàn) 體 重 下 降 現(xiàn) 象 。5g/

15、kg組 1只 瀕 死 雌 鼠 解 剖 發(fā) 現(xiàn) 雙 腎 上 腺 腫 大 、 右 腎 有黃 色 斑 塊 ， ALT、 AST、 BUN升 高 3倍 以 上 。 病 理 檢 查 ：散 在 肝 細(xì) 胞 點(diǎn) 狀 壞 死 ， 腎 上 腺 出 血 ， 胸 腺 萎 縮 。 其 余 死 亡 大 鼠 及 14天 解 剖 大 鼠 肉 眼 觀 察 未 見(jiàn) 明 顯 異 常 。比 格 犬 ig. 單 次 給 藥 ，雄 犬 1575、 2363、3545 mg/ kg；雌 犬 1050、 1575、2363 mg/ kg 雌 性 Beagle 犬 出 現(xiàn) 活 動(dòng) 減 少 、 四 肢 無(wú) 力 、 步 態(tài) 不 穩(wěn) ，2363

16、mg/kg犬 BUN (17.3 mmol/L)升 高 5倍 。 雄 性 犬 約 2-4h開(kāi) 始 嘔 吐 ， 嘔 吐 2次 （ 嘔 吐 物 帶 有 藥 物 ） ， 活 動(dòng) 減 少 、四 肢 無(wú) 力 、 進(jìn) 食 量 減 少 。 毒 性 程 度 隨 著 劑 量 遞 增 而 增加 。 動(dòng) 物 雖 有 明 顯 的 毒 性 反 應(yīng) ， 但 未 出 現(xiàn) 死 亡 。 臨床前安全性評(píng)價(jià) 18 安全性評(píng)價(jià) 臨床前安全性評(píng)價(jià) 長(zhǎng)期毒性：1. 大鼠長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)（5、15、50 mg/kg/天），連續(xù)給藥26周。本品無(wú)毒性反應(yīng)劑量為5 mg/kg（雌）、15 mg/kg（雄）；出現(xiàn)毒性反應(yīng)劑量為15 mg/kg（雌鼠）和

17、50 mg/kg（雄鼠）；毒性包括：雌性大鼠WBC升高及早期慢性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變； 雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、食量下降及肝腎功能的輕度改變； 除切齒改變未能完全恢復(fù)外，其它改變均在停藥后基本恢復(fù)。 2. 犬長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)（20、60、120 mg/kg/天），連續(xù)給藥39周。 顯示僅20 mg/kg 1 條雄性犬出現(xiàn)精子生成障礙，其它犬未見(jiàn)相關(guān)改變， 恢復(fù)期也未見(jiàn)異常改變，劑量20 mg/kg 為無(wú)毒性反應(yīng)劑量。 19 遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)顯示本品無(wú)遺傳毒性。生殖毒性：SD大鼠于妊娠第615天灌胃給予本品16 mg/kg/天，

18、有一定程 度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無(wú)母體毒性。對(duì)胚胎-胎仔無(wú)毒性作用的劑量為4 mg/kg。 生育力與胚胎發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn): 毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）為15mg/kg。致癌性研究：本品尚未進(jìn)行致癌毒性研究。臨床前安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià) 20 臨床前研究: 總結(jié)p 阿帕替尼對(duì)VEGFR2(KDR)具有專屬選擇抑制活性；p 單藥在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上顯示出明確的抗腫瘤療效，且藥效隨劑量的增加而提高；p 與細(xì)胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、阿霉素、多西他賽等聯(lián)合能夠增加細(xì)胞毒藥物的抗腫瘤效應(yīng)；p 阿帕替尼口服后，藥物在靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高； p

19、 在有效劑量下，動(dòng)物的安全和耐受性良好. 21 目 錄臨床前研究-期臨床研究安全用藥 22 期臨床研究臨床前的藥效學(xué)和安全性研究數(shù)據(jù)支持進(jìn)入臨床研究期的臨床研究設(shè)計(jì): 耐受性研究：考察耐受性、安全性，為II期推薦最佳劑量 藥代動(dòng)力學(xué)研究：考察人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征 實(shí)體瘤患者 單次給藥 多次給藥 進(jìn)食影響 健康受試者 單次給藥 吸收、分布、代謝、排泄 23 MTD/RPH2D：未出現(xiàn)DLT。 1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例。 850mg/天,N=6l 最大耐受劑量MTD 850mg

20、, qd;l 主要不良反應(yīng)為蛋白尿、手足綜合征、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細(xì)胞降低、血小板降低、腹瀉、食道炎、惡心、乏力等; l 不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度.起始劑量改良Fibonacci法 *：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。 期試驗(yàn): 耐受性研究 24 給藥情況 n Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(ngh/ml) t1/2 (h) 250mg 12 656375 1.70.9 42222262 7.883.13 500mg 12 1025422 2.31.0 82812628 9.033.92 750mg 12 785342 2.21.1 64

21、142946 9.383.80p 健康受試者- 單次給藥主要藥代學(xué)參數(shù)期試驗(yàn): 藥代動(dòng)力學(xué)研究研究結(jié)論：阿帕替尼在健康受試者體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為1.72.3 h；平均消除半衰期為7.99.4 h 25健康受試者單次口服250 mg、500 mg和750 mg后平均血漿濃度-時(shí)間曲線時(shí)間 (h) 平均血漿濃度 (ng/ml)結(jié)果：在250mg和500mg劑量組，阿帕替尼的血漿暴露量與劑量成正比期試驗(yàn): 藥代動(dòng)力學(xué)研究 26 給藥劑量 n Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(ngh/ml) t1/2 (h) 500mg 12 840604 3.921.55 622

22、64155 8.462.49 750mg 9 1122591 2.780.63 98955536 9.071.29 850mg 9 25282468 5.113.44 2230414688 8.992.06p 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次給藥主要藥代參數(shù)p 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者多次給藥藥代參數(shù)給藥劑量 n C max (ng/ml) Tmax (h) AUC(ngh/ml) t1/2 (h) 750mg 11 3421 2342 3.55 1.69 25461 15394 9.30 2.41研究結(jié)論：阿帕替尼在人體內(nèi)吸收較快，消除半衰期較長(zhǎng) 期試驗(yàn): 藥代動(dòng)力學(xué)研究 27 p 進(jìn)食對(duì)轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者藥代的

23、影響給藥情況 n Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(ngh/ml) t1/2 (h) 餐前 9 846 264 2.08 1.11 7276 1993 10.22.31 餐后 9 1145 615 3.00 0.63 10407 5456 8.851.13研究結(jié)論：進(jìn)食與否及服藥順序?qū)Π⑴撂婺岬捏w內(nèi)暴露水平無(wú)顯著影響* 阿帕替尼750 mg期試驗(yàn): 藥代動(dòng)力學(xué)(進(jìn)食的影響) 28 p 體外代謝酶研究：主要經(jīng)CYP3A4代謝，其次經(jīng)CYP2D6、CYP2C9、和CYP2E1代謝。p 人體內(nèi)研究：主要經(jīng)肝臟代謝，主要代謝途徑為E -3-羥基化、Z-3-羥基化、25-N-氧化、N-

24、去烷基化、16-羥基化、雙羥基化及E-3-羥基化后O-葡萄糖醛酸結(jié)合。p 健康受試者750 mg單次口服后，血漿23個(gè)代謝物（相17、相6）。其中E-3-羥基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸結(jié)合物是最主要代謝物，其濃度高于原形藥，但無(wú)酪氨酸激酶抑制活性。其它代謝物濃度均低于原形藥。p 健康受試者單次口服96小時(shí)后，經(jīng)糞排泄量為服藥劑量的69.8%，經(jīng)尿排泄7.02%。糞中以原形排泄占59.0%。尿樣中主要以代謝物形式排泄，原形幾乎檢測(cè)不到。期藥代學(xué)研究: 代謝與排泄 29 I期臨床研究: 總結(jié)p 最大耐受劑量（MTD） 850mg, qd ;p 主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升

25、高、白細(xì)胞降低、血小板降低、腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度反應(yīng)；p 阿帕替尼口服給藥后吸收較快，T較長(zhǎng)，支持qd給藥也支持bid給藥；p 餐前、或餐后服藥，對(duì)藥物體內(nèi)暴露水平無(wú)顯著影響；p 體外代謝酶研究表明阿帕替尼主要由肝臟CYP3A4代謝； p 口服給藥后主要隨糞便排泄。 30 胃癌 結(jié)直腸癌 肺癌 乳腺癌 食管癌不可評(píng)價(jià) 1 7 1 1 1CR 0 0 0 0 0PR 2 2 0 0 0SD 5 15 3 4 4PD 1 7 1 2 0未評(píng)價(jià)即死亡 3 1 0 0 0ORR*（%） 18.1 8 0 0 0DCR*（%） 63.6 68 75 66.7 100 總計(jì)（6

26、1） 12 32 5 7 5 I 期研究: 初步療效 *ORR：瘤體客觀反應(yīng)率（=CR+PR）； *DCR：疾病控制率（=CR+PR+SD). 31 期臨床研究: 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究(14家中心)，優(yōu)效設(shè)計(jì)晚期胃癌患者 二線治療失敗 具有可測(cè)量病灶 ECOG 0 -1 (N=144) 安慰劑模擬片 PO QD (N=48) 阿帕替尼 425 mg PO BID(N=48)l 主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS)l 次要終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性 阿帕替尼 850mg P

27、O QD(N=48) 32 期臨床研究: 主要研究結(jié)果 無(wú) 進(jìn) 展 生 存 期 （ PFS， 天 ） p 與安慰劑對(duì)比，850mg qd、425mg bid的中位PFS分別延長(zhǎng)了2.4個(gè)月、 1.9個(gè)月 安 慰 劑 組 1.5月 425mg bid： 3.4月 850mg qd： 3.9月 33 期臨床研究: 次要觀察指標(biāo) 安 慰 劑 2.7月 425mg bid： 4.6月 850mg qd： 5.2月 總 生 存 期 （ OS， 天 ）p 與安慰劑對(duì)比，850mg qd、425mg bid的中位OS分別延長(zhǎng)了2.5個(gè)月、1.9個(gè)月 34l ORR：客觀緩解率，=(CR+ PR)/總 例 數(shù)

28、 100%；l DCR：臨床收益率，=(CR+PR+SD) )/總 例 數(shù) 100%；l ORR和DCR的三組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)意義(p=0.0196；p 0.0001） 850mg qd 組、425mg bid組ORR及DCR均顯著高于安慰劑組 組別 療效評(píng)定 ORR(%) P DCR(%) PCR PR SD PD 合計(jì)安慰劑組 0 0 5 43 48 0.00 0.019 10.42 2個(gè)l主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）l次要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、 疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)、安全性 40 年齡：18歲70歲 經(jīng)病理學(xué)確診的的晚期胃腺

29、癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌），具有胃外可測(cè)量病灶（螺旋CT掃描10mm，滿足RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)） 二線化療失敗的晚期胃癌患者（治療失敗的定義：治療過(guò)程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)、毒副作用不可耐受 ） ECOG PS評(píng)分：0-1分 預(yù)計(jì)生存期3月 受試者接受其它治療造成的損害已恢復(fù)，其中接受亞硝基或絲裂霉素的間隔6周；接受其它細(xì)胞毒性藥物、放療或手術(shù)4周，且傷口已完全愈合 主要器官（肝、腎、心）功能基本正常 主要入選標(biāo)準(zhǔn) 受試者入組條件 41 以往或同時(shí)患有其它惡性腫瘤（已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌除外） 患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無(wú)法降至正常范圍內(nèi)者，患有級(jí)以上冠心病、級(jí)心律失常及級(jí)

30、心功能不全；尿蛋白陽(yáng)性的患者 具有明確的胃腸道出血傾向的患者 伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移 凝血功能異常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血傾向 具有精神類藥物濫用史且無(wú)法戒除者或有精神障礙的 臥位B超顯示3cm以上，有臨床癥狀，需要臨床治療干預(yù)的腹水 接受過(guò)VEGFR抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼等治療者 根據(jù)研究者的判斷，有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病 既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴(yán)重受損等的客觀證據(jù)的患者 主要排除標(biāo)準(zhǔn) 受試者入組條件 42 III期試驗(yàn): 主要研究結(jié)果 分組 例數(shù) mOS (95% CI), 月 P 值

31、 HR(95%CI)阿帕替尼 176 6.5 (4.8-7.6) 0.0149 0.709(0.537-0.937)安慰劑 91 4.7 (3.6-5.4) 試 驗(yàn) 組 6.5月 安 慰 劑 組 4.7月 阿 帕 替 尼存活率 總生存期（月）試驗(yàn)組的中位總生存期（mOS）較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月（40%） 43 III期試驗(yàn): 次要終點(diǎn)指標(biāo)試 驗(yàn) 組2.6月安 慰 劑1.8月 安 慰 劑 阿 帕 替 尼存活率 無(wú)進(jìn)展生存期（月）分 組 例 數(shù) mPFS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI)阿 帕 替 尼 176 2.6 (2.0-2.9) 0.0001 0.444(0.331-0

32、.595)安 慰 劑 91 1.8 (1.4-1.9)FAS分析集中，試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展期（mPFS）較安慰劑組延長(zhǎng)了0.8個(gè)月 44 III期試驗(yàn): 次要終點(diǎn)指標(biāo)組別 療效評(píng)定 ORR(%) P DCR(%) PCR PR SD PD NE 合計(jì)試驗(yàn)組 0 3 53 45 75 176 1.70 0.5532 31.82 0.0002對(duì)照組 0 0 10 44 37 91 0.00 . 10.99 .l ORR：客觀緩解率，=(CR+ PR)/總 例 數(shù) 100%；l DCR：臨床收益率，=(CR+PR+SD) )/總 例 數(shù) 100%， 研 究 顯 示 ， 試 驗(yàn) 組 DCR顯 著 高 于

33、對(duì) 照 組 . 45 III 期試驗(yàn): 療效總結(jié)阿帕替尼可明顯延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的總生存期（OS）阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） 阿帕替尼的疾病控制率（DCR）明顯優(yōu)于安慰劑組123 46 III期臨床試驗(yàn): 安全性評(píng)價(jià)組別 試驗(yàn)組 對(duì)照組 P 值平均用藥周期數(shù) 2.9 1.9 0.0001 劑量調(diào)整率 21.0% 3.3% 0.0000不良反應(yīng)發(fā)生率 92.1% 71.4% 0.0000p 與 期研究中觀察到的不良反應(yīng)基本一致p 可預(yù)期、可耐受、可逆轉(zhuǎn)、可控制p 與同類藥物安全譜類似 47 III期試驗(yàn): 劑量調(diào)整不良反應(yīng) 例次手足綜合征 1蛋白

34、尿 1高血壓 1頭痛 1心動(dòng)過(guò)緩 1 不良反應(yīng) 例次手足綜合征 6尿蛋白 4骨髓抑制 3高血壓 2GGT升高 1 服藥后進(jìn)食差 1轉(zhuǎn)氨酶升高 1WBC,中性粒降低 1進(jìn)食嗆咳 1 不良反應(yīng) 例次手足綜合征 2尿蛋白+ 1暈厥 1p 第1周期 p 第2周期 p 第3周期試驗(yàn)組引起不良反應(yīng)而需進(jìn)行劑量調(diào)整如下： 48 常見(jiàn)非血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率5%）不良反應(yīng) 試驗(yàn)組 (n=176) 對(duì)照組 (n=91) P 值蛋白尿 44.32% 16.48% 0.0001高血壓 35.23% 5.49% 0.0001手足綜合征 27.84% 1.10% 0.0001轉(zhuǎn)氨酶升高 19.89% 10.99% 0.

35、0840乏力 18.18% 6.59% 0.0097總膽紅素升高 16.48% 9.89% 0.1953堿性磷酸酶升高 13.64% 9.89% 0.4370 -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高 11.93% 9.89% 0.6868便潛血 10.23% 9.89% 1.0000食欲下降 10.23% 3.30% 0.0549低蛋白血癥 8.52% 5.49% 0.4668腹瀉 8.52% 2.20% 0.0618頭痛/頭暈 7.95% 2.20% 0.0991聲音嘶啞 7.39% 1.10% 0.0391乳酸脫氫酶升高 6.82% 3.30% 0.2773腹痛 5.68% 8.79% 0.4400 49 3

36、/4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率5%）試驗(yàn)組(n=176) 對(duì)照組(n=91) P 值手足綜合征 8.52% 0.00% 0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高 6.25% 2.20% 0.2297粒細(xì)胞減少 5.68% 1.10% 0.1045血紅蛋白降低 5.11% 3.30% 0.7565總膽紅素升高 2.27% 5.49% 0.2812高血壓 4.55% 0.00% 0.0542蛋白尿 2.27% 0.00% 0.3028 50 常見(jiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率5%）不良反應(yīng) 試驗(yàn)組(n=176) 對(duì)照組(n=91) P 值白細(xì)胞減少 36.36% 8.79% 0.0001中性粒細(xì)胞減少 34.09% 7.6

37、9% 28天 110 （62.50） 61 （67.03）服藥期間及停藥后28天內(nèi)死亡情況 54 編號(hào) 分組 隨機(jī)時(shí)間 死亡時(shí)間 SAE名稱 死亡原因155 試驗(yàn)組 2012/10/22 2012/11/19 死亡（考慮低血糖相關(guān)）低血糖有關(guān)162 試驗(yàn)組 2012/3/22 2012/4/1 過(guò)度疲勞，猝死 過(guò)度疲勞，猝死170 試驗(yàn)組 2012/9/24 2012/10/22 未報(bào)SAE 疾病進(jìn)展221 試驗(yàn)組 2012/7/20 2012/8/13 死亡，原因不詳 原因不詳240 試驗(yàn)組 2012/4/26 2012/5/4 肺部感染呼吸衰竭 肺部感染呼吸衰竭35 對(duì)照組 2011/5/

38、3 2011/5/22 未報(bào)SAE 原因不詳42 對(duì)照組 2012/6/28 2012/7/14 疾病進(jìn)展死亡 疾病進(jìn)展 178 對(duì)照組 2011/8/12 2011/9/7 在家突然死亡，考慮腫瘤破裂 肝功能惡化，昏迷，肝性腦病204 對(duì)照組 2012/10/24 2012/11/21 腹痛，神志不清 原因不詳242 對(duì)照組 2011/10/19 2011/11/16 考慮下消化道出血死亡 下消化道出血 入組至死亡時(shí)間28天病例死亡原因 55 64號(hào)：患者胃竇腺癌化療后進(jìn)展?；颊?012.4.8隨機(jī)入組，由于合并高血壓與糖尿病，平時(shí)服用比索洛爾，硝苯地平及二甲雙胍，基線期心電圖提示房性早搏，

39、ST-t變化。 至2012.5.31服藥第45天，常規(guī)復(fù)查心電圖提示QT間期延長(zhǎng)，V1-V3呈qs波，ST：v1-v3抬高，查肌鈣蛋白3.26 ng/ml，心內(nèi)科考慮急性心梗，停用試驗(yàn)藥物，并請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診。給予抗凝，擴(kuò)充冠脈增加心肌供氧后患者病情緩解，目前患者無(wú)胸悶，胸痛，心悸等主訴，心電圖仍異常，但心內(nèi)科認(rèn)為心梗已穩(wěn)定。6-12 CT評(píng)估MR，由于考慮到SAE為急性心梗，不能排除與藥物的關(guān)系，加之患者有基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕海悄虿。?，會(huì)再次誘發(fā)心梗，繼續(xù)用藥風(fēng)險(xiǎn)程度大，故終止試驗(yàn)。 SAE與藥物的關(guān)系：可能有關(guān)。SAE案例- 心肌梗塞 56 192號(hào)：患者胃癌行剖腹探查術(shù)及胃空腸吻合術(shù)，術(shù)后化療

40、進(jìn)展。 2012.6.19開(kāi)始服用試驗(yàn)藥物，在二、三周期療效評(píng)價(jià)為SD。2012.10.6無(wú)明顯原因出現(xiàn)嘔血，量約500ml、黑便、無(wú)嘔吐。2012.10.7 白細(xì)胞8.1，紅細(xì)胞3.2,血紅蛋白 101g/l，潛血陽(yáng)性。2012.10.8 給予云南白藥、奧美拉唑2012.10.9患者腹痛不緩解，出現(xiàn)大量嘔血，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予補(bǔ)液、生長(zhǎng)抑素，輸血等對(duì)癥處理，患者嘔血不止，循環(huán)呼吸衰竭，經(jīng)搶救無(wú)效于當(dāng)日夜間死亡。 SAE與藥物的關(guān)系，可能有關(guān)。SAE案例-上消化道出血死亡 57 240號(hào)：患者胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移，化療進(jìn)展。2012.4.28日開(kāi)始服藥，4.29日痰細(xì)菌學(xué)檢查+藥敏結(jié)果示：鮑曼不動(dòng)桿菌。 5

41、.3日17:30患者出現(xiàn)喘息明顯，聽(tīng)診聞及兩肺痰鳴音，予敏感藥物左氧氟沙星靜滴，結(jié)合氨溴索，維生素化痰平喘，甲強(qiáng)龍靜滴及補(bǔ)液支持治療。后請(qǐng)呼吸科會(huì)診后，認(rèn)為病危，加用頭孢哌酮舒巴坦以及氨溴索靜滴，并請(qǐng)ICU會(huì)診，處理意見(jiàn)同上?？紤]系胃癌術(shù)后合并肺部轉(zhuǎn)移感染伴呼吸衰竭。患者5.4日下午在家中死亡，考慮系肺部感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡。 SAE與藥物的關(guān)系，無(wú)關(guān)。SAE案例- 呼吸衰竭死亡 58 III期臨床試驗(yàn): 安全性總結(jié) 整個(gè)試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的特殊不良反應(yīng)多數(shù)不良反應(yīng)均可通過(guò)暫停給藥、劑量下調(diào)、及對(duì)癥處理而緩解，不良反應(yīng)屬于可逆可控 最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為蛋白尿、高血壓、手足 綜合癥、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶

42、升高、乏力、腹瀉等123 59 III期臨床試驗(yàn): 總結(jié)p 阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗的晚期胃癌患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）p 阿帕替尼試驗(yàn)組不良反應(yīng)的類型及發(fā)生率與已上市的同類小分子VEGFR抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)類似p 阿帕替尼為二線治療失敗的晚期胃癌患者提供了一種新的治療選擇 60 阿帕替尼對(duì)胃癌治療的臨床意義p 第一個(gè)被證實(shí)有效和安全的用于晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的抗血管生成的小分子靶向藥物p 胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，服用方便，能極大提高胃癌患者用藥的依從性p 胃癌化療失敗患者可選擇的一種新的治療手段 61 目 錄臨床前研究-期臨床研究安全用藥 62 【適應(yīng)癥】

43、本品單藥適用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者?；颊呓邮苤委煏r(shí)應(yīng)一般狀況良好?！窘伞繉?duì)本品任何成份過(guò)敏者應(yīng)禁用；對(duì)于有活動(dòng)性出血、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、-級(jí)心功能不全（NYHA標(biāo)準(zhǔn)）、重度肝腎功能不全（4級(jí)）患者應(yīng)禁用。安全用藥（1） 63 【規(guī)格】片劑，0.25g，0.375g，0.425g（以阿帕替尼計(jì)）【用法用量】劑量：850 mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小時(shí)服用（每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同），療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補(bǔ)充。治療時(shí)間：連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。 肝腎功能不全患

44、者的用藥：目前尚無(wú)本品對(duì)肝腎功能受損患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，建議肝腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品。安全用藥（2） 64 【劑量調(diào)整】p 使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。p 阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過(guò)對(duì)癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。p 臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第2、3個(gè)周期（28天為一周期）。p 當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級(jí)血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，建議暫停用藥 （不超過(guò)2周）直至癥狀緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用；若2周后不良反應(yīng)仍未緩解，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：第一次調(diào)整劑量：750 mg，每日一次；第二次調(diào)整劑量：500 mg，每日一次；

45、如需要第三次調(diào)整劑量，則永久停藥。安全用藥（3） 65 不良反應(yīng)分類 NCI分級(jí) 劑量調(diào)整的規(guī)定血液學(xué)不良反應(yīng) 3級(jí) 暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到2級(jí)，以原劑量繼續(xù)用藥。如再次出現(xiàn)3級(jí)或以上不良反應(yīng)，則下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。4級(jí) 暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到2級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。非 血 液 學(xué)不良反應(yīng) 3級(jí) 暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到1級(jí)，以原劑量繼續(xù)用藥；如再次出現(xiàn)3級(jí)或以上不良反應(yīng)，則下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。4級(jí) 暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到1級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。阿帕替尼治療晚期胃癌的劑量調(diào)整原則安全用藥（4） 66 p 對(duì)合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（APTT

46、）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應(yīng)及時(shí)停藥。p 對(duì)于重度（3/4級(jí)）出血的患者，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度（3/4級(jí)）出血，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。p 凝血功能異常的患者應(yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級(jí)）異常，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級(jí)）異常，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥?！咎貏e注意事項(xiàng)出血】 安全用藥（5） 67 【特別注意事項(xiàng)心臟毒性】p 臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可能會(huì)引起心電圖異常，包括QT間期延長(zhǎng)或竇性心動(dòng)

47、過(guò)緩。p 應(yīng)慎用于已知有 QT間期延長(zhǎng)病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動(dòng)過(guò)緩和電解質(zhì)紊亂的患者。p 用藥期間應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖和心臟功能。如發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。p 對(duì)于出現(xiàn)-級(jí)心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)50%的患者建議停藥。安全用藥（6） 68 【特別注意事項(xiàng)肝臟毒性】p 臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素升高。p 原有血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高的患者應(yīng)慎用本品。p 尚未在肝功能損害人群中進(jìn)行研究，既往有肝功能損害患者

48、當(dāng)服用阿帕替尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)（建議在用藥最初的兩個(gè)月內(nèi)定期如每2周檢測(cè)一次肝功能）。p 當(dāng)患者發(fā)生3/4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高時(shí)，建議暫停用藥，同時(shí)需監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復(fù)用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥， 如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。 安全用藥（7） 69 【一般注意事項(xiàng)血壓升高】p 血壓升高是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。p 臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起血壓升高，一般為輕到中度，多在服藥后2周左右出現(xiàn)，常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。p 服藥期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓的變化，如有需要應(yīng)在專科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行降壓

49、治療或調(diào)整本品劑量。p 如發(fā)生3/4級(jí)血壓升高，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)血壓升高，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。對(duì)于高血壓危象的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用本品。安全用藥（8） 70 【一般注意事項(xiàng)蛋白尿】p 蛋白尿是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。p 臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，當(dāng)用于腎功能損害患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)。p 建議患者定期檢查尿常規(guī)，在用藥的最初兩個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期例如每2周檢查1次尿常規(guī)，之后每4周檢查1次，發(fā)生蛋白尿時(shí)請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。p 如發(fā)生2級(jí)的蛋白尿，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)2級(jí)的蛋白尿，可下調(diào)一個(gè)劑量后

50、繼續(xù)用藥（參見(jiàn)【用法用量】），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。安全用藥（9） 71 【一般注意事項(xiàng)皮膚毒性】p 手足綜合征（表現(xiàn)為手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑）是服用本品后最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，通常為輕中度（1-2級(jí)）。p 如發(fā)生手足綜合征，可在醫(yī)師指導(dǎo)下采取一些必要的對(duì)癥支持治療，如：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑，局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑；必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。p 如連續(xù)出現(xiàn)3次2級(jí)的手足綜合征，且有加重趨勢(shì)的，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)2級(jí)的手足綜合征，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。

51、安全用藥（10） 72 【一般注意事項(xiàng)腹瀉】p 腹瀉患者服用本品可能會(huì)影響本品的吸收，故應(yīng)積極治療導(dǎo)致腹瀉的疾病，好轉(zhuǎn)后可在醫(yī)師指導(dǎo)下服用本品。p 服用本品期間如發(fā)生3/4級(jí)腹瀉，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級(jí)腹瀉，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。 安全用藥（11） 73 【一般注意事項(xiàng)傷口愈合并發(fā)癥】p 未進(jìn)行服用阿帕替尼對(duì)傷口愈合影響的專門研究。p 在阿帕替尼臨床研究中排除了4周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大手術(shù)傷口未愈合的患者。p 鑒于手術(shù)后患者何時(shí)再服用阿帕替尼的經(jīng)驗(yàn)有限，建議手術(shù)前、及手術(shù)后的30天內(nèi)，暫時(shí)停止服用本品。安全用藥（12） 74 【患者須知】p 目前尚無(wú)本

52、品與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的數(shù)據(jù)，如與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。p 在動(dòng)物試驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)本品可引起卵泡發(fā)育障礙和精子生成障礙，因此育齡期男性和育齡婦女在用藥期間及停藥后8周內(nèi)應(yīng)注意避孕。p 對(duì)于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開(kāi)、瘺、腎病綜合征的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用本品。安全用藥（13） 75 p 目前尚無(wú)本品用于18歲以下患者的安全性和療效資料，且無(wú)可參考文獻(xiàn)，故不推薦18歲以下患者服用本品。【兒童用藥】 安全用藥（14）p 目前尚無(wú)專門針對(duì)老年晚期胃癌患者的臨床研究資料。p 、期臨床研究中均納入了60歲-70歲患者，其中期試驗(yàn)組12例

53、安慰劑組14例；期試驗(yàn)組73例，安慰劑組39例。均未發(fā)現(xiàn)這些患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特殊不良反應(yīng)。p 對(duì)于70歲患者，建議視臨床和lab檢查情況在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥或調(diào)整用藥劑量?！纠夏暧盟帯?76 CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)阿帕替尼的影響p 體外代謝酶研究表明，阿帕替尼主要由CYP3A4代謝，其次經(jīng)CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代謝。p 阿帕替尼與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托那韋等）同用時(shí)，可能會(huì)增加阿帕替尼的血漿濃度；與CYP3A4的誘導(dǎo)劑（地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥、利福噴汀等）同用時(shí)，可能減低阿帕的血漿濃度。p

54、當(dāng)需與其他藥物聯(lián)用時(shí)，建議選擇可替代的對(duì)CYP3A4酶無(wú)抑制或無(wú)誘導(dǎo)的藥物，如果必須與CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)應(yīng)用，需要結(jié)合臨床觀察考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整。【合并用藥】 安全用藥（15） 77 【合并用藥】阿帕替尼對(duì)其他藥物的影響p 體外研究表明，阿帕替尼對(duì)CYP3A4和CYP2C9有較強(qiáng)的抑制作用（IC501 M），因此治療期間應(yīng)，- 慎與主要經(jīng)CYP3A4代謝的藥物同時(shí)應(yīng)用，如鈣離子拮抗劑尼索地 平和樂(lè)卡地平等、HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀和洛伐他汀以及咪達(dá)唑侖等藥物；- 慎與經(jīng)CYP2C9代謝的藥物同時(shí)應(yīng)用，如華法林、苯妥英、某些磺酰脲類降糖藥如格列本脲等.安全用藥（16）

55、 78 【合并用藥】引起心臟QT間期延長(zhǎng)的藥物p 由于同類藥物在臨床上有延長(zhǎng)QT間期的毒副作用，本品臨床研究觀察到QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率為0.57%（1/176）；p 因此在服用期間應(yīng)慎用延長(zhǎng)QT間期的藥物，并在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖.其他對(duì)肝腎功能有影響的藥物p 服用本品期間應(yīng)慎用其他對(duì)肝腎功能有影響的藥物，并在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能.安全用藥（17） 79 p 目前尚不清楚過(guò)量服用阿帕替尼可能產(chǎn)生的癥狀，也沒(méi)有針對(duì)服用過(guò)量阿帕替尼的特異療法。p 在本品期臨床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高劑量達(dá)1000 mg/天，在此劑量下觀察到的不良反應(yīng)主要為3/4級(jí)血壓升高和3級(jí)手足綜合征。p 如懷

56、疑服用藥物過(guò)量，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察和給予相應(yīng)的支持治療?！舅幬镞^(guò)量】 安全用藥（18） 80 【不推薦使用的患者】以下所列出的患者不建議使用本品，p 活動(dòng)性出血p 腸穿孔p 腦轉(zhuǎn)移p 肺功能嚴(yán)重受損p 藥物不可控制的高血壓p 重度肝、或腎功能不全（4級(jí)）p -級(jí)心功能不全（NYHA標(biāo)準(zhǔn)），以及QT間期延長(zhǎng)的患者p 大手術(shù)后30天內(nèi)或傷口未愈合的【用藥前必需的檢查】 p 如懷疑有腦轉(zhuǎn)移，必須做顱腦CT或MRI加以排除p 如懷疑有消化道出血傾向，必須做胃鏡檢查加以排除 安全用藥（19） 謝 謝 聆 聽(tīng) ！恒 瑞 醫(yī) 藥 厚 積 薄 發(fā) ， 不 斷 向 前 邁 進(jìn) .祝 愿 恒 瑞 前 景 更 加 輝 煌 ！