阿帕替尼學(xué)習(xí)課件.ppt

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胃癌新篇章阿帕替尼,艾中國(guó)坦未來(lái),目錄,VEGF與胃癌阿帕替尼簡(jiǎn)介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進(jìn)展,腫瘤生長(zhǎng)與新生血管生成息息相關(guān),1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤生長(zhǎng)有賴于新生血管形成，相關(guān)因子刺激血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞快速生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間具有雙向促進(jìn)的關(guān)系。,VEGFR通路是最重要的血管生成通路,VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)通路,?VEGFR1主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控?VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。?VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān)。?VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過(guò)激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。,胃癌組織中VEGFR-2高表達(dá)且與患者生存密切相關(guān),,血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān),一項(xiàng)meta分析，納入44項(xiàng)已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。研究VEGF亞型對(duì)總生存率（OS）的預(yù)測(cè)，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。研究顯示：胃癌組織VEGF高表達(dá)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,目錄,VEGF與胃癌阿帕替尼簡(jiǎn)介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進(jìn)展,藥物簡(jiǎn)介,通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成用法用量：推薦劑量為850mg/日，每日一次口服；連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。適應(yīng)癥：適用于接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者,甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式,藥物作用機(jī)制C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\阿帕替尼作用機(jī)制.mp4,阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度選擇性,IC50抑制某生物過(guò)程，功能或其中組成物50%是所需的藥物或抑制劑的濃度,目錄,VEGF與胃癌阿帕替尼簡(jiǎn)介阿帕替尼有效性阿帕替尼安全性阿帕替尼的進(jìn)展,治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì),,,,,,,,,,,二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273),R,阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181),阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92）,疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn),隨訪至死亡,80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)?主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）?次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)、安全性,在FAS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者總生存時(shí)間,在PPS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者總生存時(shí)間,在FAS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,在PPS集阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展顯著優(yōu)于安慰劑組,*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例,阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究結(jié)論,阿帕替尼為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇。二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時(shí)間為7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%。,目錄,1、VEGF與胃癌2、阿帕替尼簡(jiǎn)介3、阿帕替尼有效性4、阿帕替尼安全性5、阿帕替尼的進(jìn)展,1-4級(jí)不良事件發(fā)生率,,,3/4級(jí)不良事件發(fā)生率,在腫瘤治療中，重點(diǎn)關(guān)注的3，4級(jí)不良事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良事件，僅有手足綜合癥,特別關(guān)注不良事件出血發(fā)生率略低于對(duì)照組，無(wú)顯著差異,,阿帕替尼胃癌Ⅲ期臨床研究受到國(guó)際認(rèn)可,入選2014ASCO口頭報(bào)告入選2014BestofASCO,,,阿帕替尼的進(jìn)展,Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述,?開展的Ⅱ期臨床研究目錄,治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、探索性試驗(yàn),,,,,,,二線治療失敗的晚R肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評(píng)分0或1,BSC+阿帕替尼750mgqd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45）,隨訪至疾病進(jìn)展,80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,,,?主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS?次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究,研究關(guān)鍵結(jié)論：,?明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月V.S安慰劑1.9個(gè)月?不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度,治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期的臨床研究,研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、隨機(jī)、開放、多中心研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法,,,,主要入選標(biāo)準(zhǔn)?無(wú)法手術(shù)和肝動(dòng)脈介入治療?未經(jīng)過(guò)分子靶向治療和系統(tǒng)化療?Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)；?BCLC分期：B或C期?ECOG評(píng)分0-2,?主要研究終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgression，TTP)?次要研究終點(diǎn):總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性,,,,,(N=121),(N=70),(N=51),阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.,安慰劑50mg,P.O.,Q.D.,治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果,表1兩組的mTTP、mOS,表2第2周期和第3周期結(jié)束時(shí)兩組的ORR及DCR,治療晚期肝細(xì)胞癌的III期的臨床研究,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心主要研究終點(diǎn):總生存期（OS）,,,,?主要研究終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgression，TTP)?次要研究終點(diǎn):總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性,,,,,(N=360),(N=240),(N=120),阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.,安慰劑50mg,P.O.,Q.D.,主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18；經(jīng)病理學(xué)確診的HCC；系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受；Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（≤7分）；BCLC分期：B-C期；ECOG評(píng)分0-1。,,,80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,阿帕替尼總結(jié),對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專屬選擇抑制活性單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高有效劑量下耐受性良好,Apa研究對(duì)胃癌的治療有重大意義,全球第一個(gè)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后被證實(shí)安全有效的抗血管生成靶向藥二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時(shí)間為7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%阿帕替尼的不良反應(yīng)可預(yù)期、可耐受，可控制、可逆轉(zhuǎn)胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，極大提高患者依從性為胃癌化療失敗患者提供新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,,,不良反應(yīng)處理方法,高血壓處理,預(yù)防與監(jiān)測(cè)：?密切監(jiān)測(cè)患者高血壓發(fā)展與惡化的情況?高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。高血壓處理：?1，2級(jí)積極采用降壓治療，監(jiān)測(cè)血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼?3級(jí)暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級(jí)或以上高血壓，則下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼?4級(jí)暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼,蛋白尿處理,預(yù)防與監(jiān)測(cè)：?密切監(jiān)測(cè)尿蛋白；?除非已進(jìn)行24小時(shí)尿液收集評(píng)價(jià)，否則應(yīng)通過(guò)尿試紙?jiān)u價(jià)蛋白尿的情況。蛋白尿處理：?出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）治療可能獲益；?24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下；?1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼；?3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級(jí)或以上蛋白尿，則下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼；?4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼。,手足綜合癥處理,預(yù)防與監(jiān)測(cè)：?減少對(duì)手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過(guò)度運(yùn)動(dòng)和勞動(dòng)等?治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀?預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：?減輕疼痛、預(yù)防感染的支持治療。如過(guò)度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑?局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）?1，2級(jí)繼續(xù)服用阿帕替尼?3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼?4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼,腹瀉的處理,預(yù)防與監(jiān)測(cè)：?應(yīng)評(píng)估是否合并了其他危險(xiǎn)因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動(dòng)力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因?密切監(jiān)測(cè)腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒(méi)有明確的病理生理學(xué)改變腹瀉處理：?輕度腹瀉易控制，對(duì)癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量?去除誘因后，經(jīng)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要?jiǎng)┝空{(diào)整?1，2級(jí)對(duì)癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼?3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼?4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼,骨髓抑制的處理,中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重降低者極為罕見?計(jì)數(shù)小于0.5109/L時(shí)，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保護(hù)隔離并停藥；?發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可考慮應(yīng)用集落刺激因子如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等；?當(dāng)不良反應(yīng)等于或低于2級(jí)時(shí)，繼續(xù)服用阿帕替尼；血小板減少?一過(guò)性減少時(shí)(血小板計(jì)數(shù)小于50109/L)，可應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素或止血敏預(yù)防出血；?血小板計(jì)數(shù)低于20109/L，應(yīng)考慮輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等）?必要時(shí)應(yīng)用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白細(xì)胞介素，刺激巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。,出血的處理,預(yù)防與監(jiān)測(cè)：?所有病人都應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測(cè)周期取決于藥物的半衰期，一般服藥1周后開始監(jiān)測(cè)；?活動(dòng)性出血，大手術(shù)30天內(nèi)或擇期手術(shù)之前，應(yīng)暫緩本品使用；出血處理：?甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的，經(jīng)過(guò)保守治療后即可緩解；?1，2級(jí)對(duì)癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼；?3級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于2級(jí)時(shí)，原劑量服用阿帕替尼；?4級(jí)暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于2級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量服用阿帕替尼。,,,謝謝,