CSCO阿帕替尼治療胃癌臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)ppt課件

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阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀提綱CONTENTS阿帕替尼專(zhuān)家共識(shí)解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結(jié)指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì) * 【 摘 要 】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過(guò)高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 -2（ VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF）與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀(guān)有效性和明顯的生產(chǎn)獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于 2014年 10月 17日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（ CFDA）批準(zhǔn)作為國(guó)家 1.1類(lèi)新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療。為了更好地指導(dǎo)臨床上合理、有效地應(yīng)用阿帕替尼，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)組織了相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專(zhuān)家學(xué)者，根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國(guó)內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗(yàn)，共同討論，多次修改，最終形成了本共識(shí)，以供臨床醫(yī)師參考?！?關(guān)鍵詞 】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治療； 合理應(yīng)用； 安全管理胃癌是全球性常見(jiàn)腫瘤CA Cancer J Clin最新發(fā)表的 2012年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告胃癌：n 2012年全球新發(fā) 95.2萬(wàn)例n 東亞地區(qū)最多見(jiàn)男 女Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet].Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/yearp中國(guó)是胃癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一? 全球每年新增 952,000病例? 其中，亞洲占 73.5%，而中國(guó)占 47%? 中國(guó)的胃癌具有三大特點(diǎn)： “ 晚，難，差 ”p好發(fā)部位：? 胃竇部是最常見(jiàn)的發(fā)病部位? 胃食管結(jié)合部有升高的趨勢(shì)中國(guó)胃癌高發(fā)難治IncidenceMortalityLungStomachLiverBreastColore ctumOesophagusCorpus uteriCervix uteriProstateLeukaemiaOvaryBrain, nervous systemKidneyPancreasBladderASR(W) rate per 100,000IncidenceMortalityBreastProstateLungColorectumCervix uteriStomachLiverCorpus uteriOvaryOesophagusBladderNon-Hodgkin lymphomaLeukaemiaKidneyPancreasASR(W) rate per 100,000胃癌發(fā)病率和死亡率均高全球：發(fā)病率 ─第 6位死亡率 ─第 4位我國(guó)：發(fā)病率 ─第 2位死亡率 ─第 3位GLOBOCAN 2012 (IARC)僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用聚焦中國(guó)聚焦中國(guó) ,形勢(shì)嚴(yán)峻形勢(shì)嚴(yán)峻世界衛(wèi)生組織（ WHO）公布的 《 全球癌癥報(bào)告 2014》中國(guó)胃癌的新增病例和死亡人數(shù)均 全球的 40%n 中國(guó)年新發(fā)胃癌病例超過(guò) 42萬(wàn) 例n 發(fā)病率 22.7/10萬(wàn)；死亡率 17.9/10萬(wàn)，均居第 3位n 65%-70%的胃癌患者就診時(shí)已是中晚期， 5年生存率僅 27.4%全國(guó)腫瘤登記中心公布的 《 2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào) 》1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database.2. 2015 年中國(guó)腫瘤登記年報(bào) . AJCC分分期期 中國(guó)中國(guó) 美國(guó)美國(guó) 日本日本Ia 93.7% 78% 95%Ib 80.2% 58% 86%II 65.7% 34% 71%IIIa 44.8% 20% 59%IIIb 23.1% 8% 35%IV 10.8% 7% 17%總的總的 5年生年生存百分率存百分率 40% 28% 61.4%胃癌的 5年生存率胃癌的分期與預(yù)后NCCN指南 :二線(xiàn)治療后缺乏有效藥物NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2015).二線(xiàn)后空白? 藥物 … ？? 方案 … ？治療現(xiàn)狀盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線(xiàn)或二線(xiàn)治療，但 二線(xiàn)治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案化療 靶向治療 免疫治療 最佳支持? 理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的發(fā)展? 生存愿望強(qiáng)烈，體質(zhì)能接受進(jìn)一步的治療，迫切需要新的方法和藥物胃癌二線(xiàn)治療失敗后的抉擇1中國(guó)胃癌領(lǐng)域?qū)＜?中國(guó)胃癌患者1. 中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)2. 胃癌診療規(guī)范 (2011年版 ) 沒(méi)有陽(yáng)性數(shù)據(jù) 臨床需求沒(méi) 有滿(mǎn)足仍在試驗(yàn)階段新的重要選擇HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗 VEGF/VEGFR治療：? 雷莫蘆單抗 Ramucirumab? 阿帕替尼 Apatinib抗 HER-2治療：? 曲妥珠單抗 Trastuzumab×抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略提綱CONTENTS阿帕替尼專(zhuān)家共識(shí)解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結(jié)甲磺酸阿帕替尼（ Apatinib,艾坦?）? 系列臨床研究業(yè)已充分證明：n 阿帕替尼用于國(guó)人晚期胃癌三線(xiàn)及三線(xiàn)n 以上治療是 有效 和 安全的 。II期研究 III期研究p新一代的小分子 VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑p2014年 11月獲得 CFDA批準(zhǔn)作為 1.1類(lèi)新藥 上市阿帕替尼的作用機(jī)制靶點(diǎn)靶點(diǎn)VEGFR2血管生成血管生成抑制劑抑制劑獲批獲批 指南推薦指南推薦雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗（大分子）（大分子）√ √ FDA NCCN二線(xiàn)二線(xiàn)方案方案阿帕替尼阿帕替尼 （（小分子）小分子）√ √ CFDA值得期待值得期待同期研發(fā)的針對(duì) VEGFR-2的大 /小分子血管生成抑制劑阿帕替尼治療胃癌的 II期臨床研究二線(xiàn)及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=141)B：阿帕替尼850mg po qdC：阿帕替尼425 mg po bidA：安慰劑po qdR推薦阿帕替尼 Ⅲ 期臨床研究劑量為 ： 850 mg qd6.38 3.713.0 3.21.4ORR(%) mPFS(月 )? 主要終點(diǎn)指標(biāo)： PFS? 次要終點(diǎn)指標(biāo)： DCR、 ORR、 OS、 QoL和安全性全分析集（ FAS）Li J, et al. J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225.0? 主要終點(diǎn)： OS? 次要終點(diǎn)： PFS， ORR， DCR， QoL；安全性阿帕替尼治療胃癌的 III期臨床研究mOS(月月 ) mPFS(月月 )ORR(%)DCR(%)生活質(zhì)生活質(zhì)量評(píng)分量評(píng)分安慰安慰劑劑4.7 1.8 0 8.79 -阿帕阿帕替尼替尼6.5 2.6 2.84 42.05-兩藥兩藥比較比較延長(zhǎng)延長(zhǎng) mOS 1.8月月HR降低降低30%P0.05疾病進(jìn)展或二線(xiàn)及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=273)阿帕替尼 850mg qd安慰劑 850mg qd隨訪(fǎng)至死亡R全分析集（ FAS）數(shù)據(jù)符合終止標(biāo)準(zhǔn)Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.阿帕替尼 II/III期臨床研究安全性小結(jié)pⅡ 期和 Ⅲ 期臨床研究中：? 不良事件（ AE）的類(lèi)型和發(fā)生率基本一致；? 與已上市的其他同類(lèi)藥物相類(lèi)似，未出現(xiàn)非預(yù)期的 AE。p常見(jiàn)的 AE，包括：? 白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降；? 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉。p可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)：? 多數(shù)不良反應(yīng)通過(guò)劑量下調(diào)、暫停給藥及對(duì)癥處理，可以控制和逆轉(zhuǎn)。提綱CONTENTS阿帕替尼專(zhuān)家共識(shí)解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結(jié)阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425 mg 425 mg推薦劑量： 850mg， 1次 /日+餐后半小時(shí)服用（ 每日服藥時(shí)間 ,應(yīng)盡可能相同 ）溫開(kāi)水送服p 注意事項(xiàng)： ? 認(rèn)真閱讀說(shuō)明書(shū)，重視患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片說(shuō)明書(shū)阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥 ,待恢復(fù)至≤ 1級(jí)；下調(diào)至 750 mg 1/2級(jí)不良反應(yīng) ,維持原劑量水平850mg第一次劑量調(diào)整850mg qdp 如果劑量調(diào)整至 250mg后患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用 3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥 ,待恢復(fù)至≤ 1級(jí)；下調(diào)至 500mg1/2級(jí)不良反應(yīng) ,維持原劑量水平750mg第二次劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥 ,下調(diào)至250mg1/2級(jí)不良反應(yīng) ,維持原劑量水平500mg第三次劑量調(diào)整l 體力狀態(tài)評(píng)分 ECOG≥2、四線(xiàn)化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除、骨髓功能儲(chǔ)備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開(kāi)始服藥， 1~2 周后再酌情增加劑量。建議 500 mg 起 1-2周后耐受良好者升劑量至 750mg1/2級(jí)不良反應(yīng)者維持 500mg3/4級(jí)不良反應(yīng)者降至 250mg個(gè)體化采用起始劑量考慮安全性和依從性， 符合以下條件者，推薦使用低劑量起始不良反應(yīng)概述p 阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率 ≥５％）包括： 血液學(xué)毒性 和 非血液學(xué)毒性 。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過(guò)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。? 血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等）? 非血液學(xué)毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）n 專(zhuān)家共識(shí)建議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量注： a第 1次劑量調(diào)整為 750mg qd，第 2次劑量調(diào)整為 500mg qd；如果劑量調(diào)整至 250mg后，患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用藥。分類(lèi)分類(lèi) NCI分級(jí)分級(jí)劑量調(diào)整原則劑量調(diào)整原則血液學(xué)不良反血液學(xué)不良反應(yīng)應(yīng)1~2級(jí)級(jí)維持原劑量水平維持原劑量水平3~4級(jí)級(jí)暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤1級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥用藥 a非血液學(xué)不良非血液學(xué)不良反應(yīng)反應(yīng)1~2級(jí)級(jí)維持原劑量水平維持原劑量水平3~4級(jí)級(jí)暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤1級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥用藥 a一般不良反應(yīng)p乏力：? 乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)。? 阿帕替尼 II/Ⅲ 期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為 17.94％，其中3~4級(jí)乏力的發(fā)生率為 2.69％。l 對(duì)于 1~2級(jí)乏力，無(wú)需劑量調(diào)整； 3~4級(jí)乏力，則需進(jìn)行積極對(duì)癥處理和劑量調(diào)整。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.一般不良反應(yīng)p腹瀉：?通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。?阿帕替尼 II/Ⅲ 期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為 10.31％，其中 3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率為 1.35％。l對(duì)于 1~2級(jí)腹瀉，一般無(wú)需調(diào)整劑量；其中 2 級(jí)腹瀉時(shí)，可酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護(hù)劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對(duì)于 3~4級(jí)腹瀉，應(yīng)該積極止瀉和支持對(duì)癥治療，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補(bǔ)足營(yíng)養(yǎng)；及時(shí)停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復(fù)用藥時(shí)需要適當(dāng)降低阿帕替尼的劑量。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.特別關(guān)注的不良反應(yīng)高血壓 蛋白尿手足皮膚反應(yīng)出血高血壓是抗血管生成藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)“”.高血壓高血壓 是腫瘤抗血管生成藥物，特別是 VEGF/VEGFRR抑制劑 最常見(jiàn) 的不良反應(yīng)之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況?血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后 2周左右，多數(shù)為 輕至中度增高 ，一 般通過(guò) 應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好?原有高血壓病患者血壓控制不佳 (150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者應(yīng)慎用阿帕替尼。高血壓導(dǎo)致高血壓的可能因素內(nèi)皮細(xì)胞 /血小板分泌NO/PGI2血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）血管僵硬 內(nèi)皮素功能 紊亂高血壓? 抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確? 晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素高血壓1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.美國(guó) NCI推薦：監(jiān)測(cè)血壓應(yīng)該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過(guò)程明確基線(xiàn)血壓治療前? 保持血壓穩(wěn)定和盡可能 140/90mmHg? 治療初期的 2周內(nèi)，每日監(jiān)測(cè)血壓治療中?高血壓患者 : 給予阿帕替尼前，預(yù)先控制血壓 (140/90mmHg) ；?血壓正?；颊?:不推薦預(yù)防性降壓治療高血壓1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604. 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237.3. Larochelle P, et al. Curr Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079.阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) (NCI-CTC AE 4.0)和防治建議高血壓